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1、第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 （pharmacokinetics） 药 理 学 教 研 室 吴尚魁 3029101,教学目标 1.掌握药动学的概念，被动转运和主动转运有 何不同？药物的吸收、首关消除及药物与血 浆蛋白结合的特点。 2.熟悉肝药酶的诱导和抑制，生物利用度，血 浆半衰期，稳态血药浓度，一级消除动力学 肝肠循环。 3.了解零级消除动力学，弱酸性或弱碱性药物 在不同酸碱环境中解离度的变化及对细胞膜 通透性的关系，淸除率与肝肾功能的关系。,第一节 药物的跨膜转运 一、细胞膜的结构与药物转运 二、药物的跨膜转运（被动转运和主动转运） 1. 非载体转运（被动转运） 特点（1）顺浓度
2、梯度转运 药物从浓度高的一侧向低的一 侧转运，转运速度与膜两侧药 物的浓度差、脂溶性成正比。,（2） 转运过程中不需要载体，不消 耗能量。,转运方式：简单扩散（脂溶扩散） 影响扩散的因素：分子大小、细胞膜面积、脂溶 性、解离度等。,脂溶性： 解离度：多数药物是弱酸性或弱碱性，在 体液中以解离型和非解离型存在。非 解离型是脂溶性，易透过细胞膜；解 离型则相反。考虑扩散速度必须了解 药物解离型和非解离型的浓度比。,弱酸性药物在酸性环境中解离度小，非解离型多，是否易透过细胞膜？在碱性环境中解离度大， 是否易透过细胞膜？,同理弱碱性药物在碱性环境中易透过细胞膜；在酸性环境中不易透过细胞膜。,例1 阿斯
3、匹林（弱酸性）过量中毒，为了加速排泄 是碱化尿液或酸化尿液？,例2 苯巴比妥（弱酸性）中毒，为了加速排泄应采 取什么措施？,由以上可见，当pH等于pKa时，则 HA 等于 A- ， B 等于 BH+ ，即pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。,每个药物有固定的pKa，当pH微小的变化，可显著 影响药物解离度，影响药物转运。 例如：一个药物 pKa 是 3.4 在胃中 pH 是 1.4,得出10-2 ，等于,该药在体液（ pH为7.4）中，由公式得出104 ， 该药在细胞外液分布多或是细胞内液分布多？为什么？,该药在胃中能否吸收？,2. 载体转运（主动转运和易化扩散） 主动转运
4、（1）逆浓度差转运 （2）消耗能量，需要载体。 （3）同一载体同时转运两种化合物， 药物之间可发生竞争性抑制。 如丙磺舒与青霉素。 易化扩散：,第二节 药物的体内过程,一、吸收（absorption） 药物自用药部位进入血液循环的过程,（一）消化道吸收 1. 口服,（1） 药物的溶解度和溶解速度 （2） 胃排空和肠蠕动 （3） 胃肠道内食物及其他内容物 （4） 胃酸,2.首关效应（first pass effect） 概念：某些药物在首次通过肠壁和肝脏时经灭活 代谢，使进入体循环的药量减少。 意义：首关消除与药物疗效关系？,（1）舌下给药：药物经口腔黏膜吸收不经过门 静脉，可避免首关消除。 硝
5、酸甘油 治疗心绞痛采用舌下给药 （2）异丙肾上腺素喷雾吸收 3.直肠给药,（二） 消化道外吸收 1. 皮下注射和肌肉注射 影响吸收因素有药物的水溶性和注 射部位的血容量，所以在外周循环 衰竭时皮下吸收速度极其缓慢，所 以在休克时最好静脉给药。 静脉注射叫不叫吸收？ 2. 呼吸道吸收 3. 皮肤黏膜吸收,二、分布（distribution） 概念和意义 影响药物分布的因素,2. 结合型药物暂时失去药理作用，只有 游离型药物才能发挥作用。 3. 结合型药物不易透过细胞膜，转运受 限，可延长药物在体内存留时间。,意义 1. 药物与血浆蛋白结合有一定限量，如达到 饱和后再增加剂量，药物作用？,2. 两
6、种蛋白结合率高的药物，可发生置换现 象，对药物作用有什么影响？ 如：双香豆素（抗凝血药）与保太松合用,3. 低蛋白血症病人，药物血药浓度有无变化？ 用药时应注意什么？,（二） 组织器官血流量 （三） 组织结合,（四） 血脑屏障 例如：流脑首选磺胺嘧啶（SD） （五） 胎盘屏障 实际上起不到屏障作用，因与一般毛 细血管无显著差别，特别注意药物对 胎儿的影响。,（六） 体液pH和解离度（细胞内pH 7.0，外为7.4） 1. 弱酸性药物：细胞内外分布一样么？ 为什 么？如果血液pH上升，弱酸性药物细胞内外 分布有什么变化？ 2. 弱碱性药物与弱酸性药物相反。,3. 临床意义: 苯巴比妥中毒应如何处
7、理？,（1）碱化血液：提高血液pH，使细胞外液 苯巴比妥解离增多，促使细胞内苯巴比 妥向细胞外转移，减轻中毒。 （2）碱化尿液：加速毒物排泄？,三、代谢 （一） 转化步骤：氧化、还原、水解、结合。,（三） 肝药酶 药物转化主要经肝微粒体药物代谢酶， 其中肝微粒体细胞色素P-450酶系统是 主要酶系统，简称肝药酶。,1.特点 （1）专一性低 （2）易受某些药物影响（诱导和抑制）,2. 肝药酶的诱导和抑制 （1）酶的诱导,某些药物可提高肝药酶的活性，增强自身或 其它药物的代谢。 苯巴比妥：可加速双香豆素代谢。 苯巴比妥，保太松，利福平可促进自身代谢。,（2）酶的抑制 有些药物可抑制肝药酶的活性，使
8、其它药 物代谢减慢，作用增强。 某男，23岁，患癫痫大发作十余年,注意：药物对肝脏的毒害作用,四、 排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。另外还有胆汁排泄、乳汁排泄、汗腺排泄、肺排泄等。,（一） 肾脏排泄 1.肾小球滤过 2.肾小管分泌 有些药物通过肾小管分泌排泄，肾小管有两个 通道，一是弱酸类通道，二是弱碱类通道。 肾小管分泌是主动转运，如青霉素和丙磺舒。 3.肾小管重吸收,4.尿液pH变化对药物排泄的影响 （1） 酸化尿液 （2） 碱化尿液 （3） 指导用药：A. 加速毒物排泄 B. 增强疗效,（二） 胆汁排泄 肝肠循环：有些药物经胆汁排入肠腔可部分 经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循 环，这种
9、肝脏、胆汁、小肠间的循环。,（三） 乳汁排泄及其它排泄途径 皮肤、唾液、泪腺、呼吸道、大便等排泄。,二、 一级动力学消除 单位时间内消除的药量与血药浓度成正比，血 药浓度高，单位时间内消除的药物多；血药浓度低，单位时间内消除的药物少。即单位时间内消除的药 物百分率不变，所以又叫恒比消除。,一级动力学消除的特点 1. 每一个药物有特定的Ke，单位时间内 按某一恒定比值消除（恒比消除）。 2. 血浆半衰期恒定，每一药物有特定的 t1/2 。 3. 一次给药后经过5 t1/2，体内药物消除 达96.9%，认为已基本消除完。 4. 连续重复给药，经过 5 t1/2后，消除速 度与给药速度相等，血药浓度
10、达到稳态 血药浓度。,三、 零级动力学 概念：单位时间内消除的药量相等，又称 恒量消除。 意义：多数情况下是用药量过大，超过体 内最大消除能力。如饮酒过量。 特点： 1. 恒量消除。 2. t1/2 不恒定。 3. 停药后药物从体内消除的时间依 原血药浓度而定。,四、稳态血药浓度 1.概念：连续恒速静滴或重复给药，经过5 t1/2, 药物消除的量与进入体内的量相等， 血药浓度相对稳定在一定水平。,（1）影响坪值高低的因素 与每日给药总量有关，因此调整每日给药总 量可改变稳态血药浓度的高低,（2）影响稳态血药浓度波动的因素 与给药间隔时间有关，缩短间隔时间和延 长给药间隔，对稳态血药浓度有什么影
11、响？,2. 影响稳态血药浓度的因素,五、消除半衰期 概念：血药浓度下降一半所需要的时间。用t1/2 表示。,临床意义 （1）根据半衰期，可确定某些药物的给药次 数，以维持有效血药浓度。 SD：t1/2为1213h，每日二次给药即可。,（2）根据半衰期，可估计连续给药后达到稳态血 药浓度的时间。 t1/2 达稳态血药浓度百分数（0%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 连续给药经5 t1/2，血药浓度达稳态血药浓度的 96.9%，认为已基本达稳态水平。,（3）根据半衰期，可估计停药后药物体内残存量。 t1/2 停药后药物消除百分数（%） 1 50 2
12、75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 停药经5 t1/2，药物消除达96.9%，基本消除完。,如：一心力衰竭病人，用地高辛。,六、 血浆清除率（CL） 概念：单位时间内多少容积血浆中药物被清除干净。 单位用L.h-1或ml.min-1表示。,意义： CL是肝肾等消除能力的总和，肝清除率小 的药物首关消除少，口服生物利用度？自 肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排 泄少的药物易受肝功能的影响。所以CL 与肝肾功能极为密切。,七、表观分布容积 假设药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血 药浓度的比值称为表观分布容积。,不能把Vd 理解为体内的一个生理 性空间，这 样的空间
13、是不存在的，但是人们可利用Vd 值 对药物的分布情况作大致的推测。,意义：从Vd大小可了解药物在体内分布情况： Vd为 5 L 表示药物主要分布于血浆。 Vd为 10-20L，表示药物分布于细胞外液。 Vd为 25-30L，表示药物分布于细胞内液。 Vd为100 以上，表示药物集中于某些器官。 分布容积大，血药浓度？ 分布容积小，血药浓度？,八、 生物利用度 1.概念：一定量药物达全身血循环内药物的百分率,2.生物利用度与吸收 生物利用度与吸收不是同义词，有时药物吸收完全 ，但由于首关消除的影响，生物利用度可以很低。,3.临床应用注意：同一药物剂量相同，剂型一样，生 物利用度可有较大差异，疗效
14、可相差很大。如同一 药厂不同批号地高辛疗效可相差很大。,生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响,九、负荷剂量 1.概念： 指立即使体内药物达到坪值所需的剂量。由于达 到坪值需5个半衰期，需时较长，在危重病人需 要立即达到有效的稳态血药浓度，在这样的情况 下，给予的剂量为负荷剂量。 2.方法：一般采用首次加倍即可达到。 3.注意：药物必须安全范围大，而又能迅速控制病 情的药物，毒性大的药物不可取。 实际临床上主要在磺胺药中应用,思考题 1.名词解释 药动学、药物的吸收、首关消除、稳态血药浓度。 2.简述（1）药物与血浆蛋白结合的特点 （2）被动转运和主动转运有什么不同 3.某药按一级动力学消除
15、，上午9时血药浓度为 100g /L，晚上6时血药浓度为12.5g /L，该 药物的血浆半衰期是 A. 6h B. 4h C. 3h D. 5h E. 9h 4.某药血浆半衰期为24h，按一级动力学消除，一次 服药后经几天体内药物基本消除干净。 A. 5 B. 4 C. 3 D. 2 E. 1,5.某药的血浆蛋白结合部位被另一药物置换后，其 作用是 A.消失 B.不变 C.减弱 D.增强 E.少减弱 6.在酸性尿液中弱酸性药物 A.解离少，再吸收少，排泄快。 B.解离多，再吸收少，排泄慢。 C.解离少，再吸收多，排泄慢。 D.解离多，再吸收多，排泄慢。 E.解离多，再吸收少，排泄快。,7.地高辛血浆半衰期为33h，每日给维持量，达稳态 浓度血药浓度时间为 A.2d B.3d C.5d D.7d E.9d 8.按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期 A.随给药剂量而变 B.随给药次数而变 C.固定不变 D.口服比静脉注射长 E.静脉注射比口服长,第 四 章 影响药物效应的因素及 合理用药原则 药理学教研室
