糖尿病降糖药物的应用课件

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1、糖尿病降糖药物的应用,山西医科大学第二医院内分泌科 郭志新,目录,口服降糖药物的应用 GLP-1受体激动剂 胰岛素使用,糖尿病治疗五驾马车,糖尿病教育 饮食 运动 药物 血糖监测,口服降糖药物的应用,分类,1、促胰岛素分泌剂 （1）磺脲类 （2）格列奈类 2、双胍类 3、葡萄糖苷酶抑制剂 4、噻唑烷二酮类 5、DPP-IV抑制剂,磺脲类胰岛素促泌剂（SUs）,作用机理,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,K+通道关闭,K+通道关闭,胰岛素释放,种类、剂量及作用时间,（8-12）,8,适应症,T2D

2、M 饮食和运动不能使病情获得良好控制 年龄40岁、病程5年、FBG10mmol/L效果较好 随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。,禁忌症,1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒，高渗昏迷 进行大手术，伴有肝肾功能不全以及合并妊娠 妊娠以及磺胺过敏,副作用,低血糖，最常见 其他： 消化道反应：恶心、呕吐、消化不良、胆汁淤积性黄疸、肝功能损害 血液系统：白细胞减少，粒细胞缺乏，再障，溶贫，血小板减少 皮肤病变： 皮肤骚痒，皮疹和光敏性皮炎 体重增加 心血管系统,原发性失效和继发性失效,原发失效：应用磺脲类3个月，血糖无明显下降，并排除饮食的影响。发生率10

3、 15%。 继发性失效：开始可有效控制血糖，13年后失效（用至最大量3个月，FBG10mmol/L)，发生率每年 5 10%。,注意事项,小剂量开始，逐渐增加，避免开始大剂量，易引起低血糖。 餐前半小时口服，而不是餐后口服。 疗效不好时可以与其他类降糖药物联合使用。 避免胰岛素促泌剂联合使用。 疗效：降低HbA1c达 1.5-2%,小结,适用于b细胞功能尚存（30%以上）的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见，老年人应避免使用长效降糖药 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,种类、剂量,作用机理,格列

4、奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌,洪洁，宁光，等。中华内分泌代谢杂志，2005,21(3),格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,格列奈类浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,以瑞格列奈为例 起效时间：0-30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 60分钟 持续时间： 4小时,适应症,1、同磺脲类 2、以餐后血糖升高为主的T2D患者。 3、代谢产物无活性, 92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄，故适用于2型糖尿病肾病者。,禁忌症,同磺脲类 1、T1D患者； 2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者； 3、严重肝肾功

5、能不全者； 4、妊娠或哺乳期患者； 5、对格列奈类药物过敏者。,副作用,低血糖，较SUs轻 体重增加,小结,胰岛素促泌剂，改善早期胰岛素分泌 由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活。 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 降低HbA1c1.8%左右,双胍类药物,作用机理,增加外周组织对葡萄糖摄取和利用 抑制糖原异生及糖原分解，降低肝糖生成率 改善外周组织对胰岛素的敏感性 延缓葡萄糖在胃肠道吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌

6、肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,肝脏,肌 肉,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes A Assoc

7、iation:1994 ssociation:1994 Association:1994 ation:1994,药物动力学,小肠吸收 吸收半量时间0.9-2.6h 血浆半衰期1.7-4.5h 生物利用度50-60% 不与蛋白结合 在尿中以原型排出，12h内清除90%,适应症,肥胖或超重的2型糖尿病； 口服SU有一定效果但未达标者，联合双胍类药物； 1型糖尿病应用胰岛素血糖波动大者，加用双胍类药物,禁忌症,DM 急性并发症 心衰、肝肾功能不全、缺氧状态 严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女 对药物过敏或有严重不良反应者 酗酒 注意 老年患者慎用 使用静脉碘造影剂前停用,副作用,胃肠道反应：口

8、干苦、金属味、恶心、呕吐、腹泻。进餐时服用，小剂量开始逐渐增加可减少消化道反应 过敏反应：皮肤淤斑、荨麻疹 乳酸酸中毒（多见于服用苯乙双胍的患者）,种类及剂量,二甲双胍：500-1500mg/d,分2-3次，最大2g/d, 0.25/片，0.5/片 苯乙双胍（降糖灵）： 现少用，50-150mg/d， 25mg/片,二甲双胍的剂量效应,Garber et al. Am J Med,1997.,小结,临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 降低HbA1c1-2%左右,葡萄糖苷酶抑制剂,种类、剂量、用法,阿卡波糖：开始25-50mg

9、, Tid, 最大100mg Tid，与第一口主食一起嚼碎服 伏格列波糖，0.1-0.3mg，Tid 米格列醇，同阿卡波糖,作用机理,适应症,1型糖尿病，配合胰岛素治疗治疗； 2型糖尿病一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者,禁忌症,严重肝肾功能不全 胃肠功能障碍者 妊娠及哺乳期妇女 肠道手术史和疝气,不良反应,胃肠道反应，如腹胀，腹泻，肠鸣音亢进，排气增加,不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸,糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,排气、腹部鼓胀、腹泻,时 间,血 糖,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),小结,主

10、要适用于以碳水化合物为主要食物成分餐后血糖升高者 可降低HbA1c0.5-0.8%，不增加体重 胃肠道副反应发生率高，约 40 70%,噻唑烷二酮类,种类、剂量及用法,罗格列酮：4mg qd-bid 吡格列酮：15-45mg qd,作用机制,激活过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR-），增加靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗,适应症,单独或与其他降糖药物合用治疗2型糖尿病，特别是肥胖、胰岛素抵抗明显者,禁忌症,对噻唑烷二酮类药物有过敏者 糖尿病合并急性并发症 1型糖尿病 明显肝功能损害，心功能不全者 妊娠及哺乳期妇女、儿童 严重骨质疏松、骨折病 膀胱癌、不明原因肉眼血尿禁用吡格列酮,不良反应

11、,低血糖 体重增加和水肿 增加骨折和心衰风险,小结,TZD适用于肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病 降低糖化血红蛋白1%-1.5% 改善胰岛B细胞功能，延缓B细胞功能下降速度 增加骨折、心衰和膀胱癌风险,DPP-IV 抑制剂,作用机制,抑制DPP-IV酶的活性，减少GLP-1失活，提高内源性GLP-1的水平,适应症,单药或与其他药联合使用治疗2型糖尿病,禁忌症,孕妇、儿童 对DPP-IV抑制剂有过敏反应者 肝肾功能不全、T1DM、DKA,不良反应,头痛 超敏反应 上呼吸道感染 肝酶升高 胰腺炎,种类、剂量及用法,西格列汀：100mg/片。用法：100mg，qd 维格列汀：50mg，qd-bid 沙

12、格列汀：5mg，qd 利格列汀：5mg，qd 阿格列汀：25mg，qd 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%,钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂,作用机理,SGLT2 介导葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，血液中的葡萄糖仅 1% 通过尿液排出。 SGLT2 抑制剂使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度,药代动力学,坎格列净进入血液后 1-2 小时达到峰值，半衰期为 10.6-13.1 小时，分别有 100 mg 和 300 mg 两种规格。 达格列净进入血液后 2 小时内达达到峰值，半衰期为 12.9 小时。,适应症,单药或与其他药联合治疗2型糖尿病，

13、特别是肥胖合并高血压患者，心功能不全患者 糖化血红蛋白降低 0.37%-1.16%,禁忌症,1型糖尿病，有诱发酮症酸中毒风险 泌尿系感染,种类、剂量及用法,1. 坎格列净起始剂量 100 mg 每天一次，早餐前服用。 对 eGFR 60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者，可增加到 300 mg/ 天； 若 eGFR 在 45-60 mL/min/1.73m2 之间，则剂量不应超过 100 mg/ 天。 2. 达格列净起始剂量 5 mg 每天一次，必要时可增至 10 mg 每天一次。 对 eGFR60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者可用坎格列净 100 mg/

14、天，但 eGFR45 mL/min/1.73m2 时不能使用。,种类、剂量及用法,副作用,是尿路感染和生殖器真菌感染。 对肾小球滤过率（eGFR）60 mL/min/1.73m2 者应谨慎使用。 使用时监测肾功能和血钾。 低血糖 骨折发生率增加?,GLP-1受体激动剂,作用机制,1、刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 2、抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出 3、抑制食欲及摄食 4、延缓胃内容物排空 5、改善外周组织胰岛素敏感性 6、促进胰岛B细胞增殖，减少凋亡，增加胰岛B细胞数量,作用机制,Baggio&Drucker.Gastroenterol,2007,132:2131-57,适应症,单药或与其他药联

15、合使用治疗2型糖尿病，特别是肥胖和胰岛素抵抗者,禁忌症,胰腺炎病史 T1DM、DKA 艾塞那肽禁用于GFR30ml/min患者 利拉鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史患者,不良反应,胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、上腹痛 低血糖 厌食、食欲下降,种类、剂量、用法,艾塞那肽：5ug BID IH，一个月后10ug BID IH 利拉鲁肽：0.6mg IH QDX1W1.2mg IH QDX1W1.8mg IH QD,2型糖尿病高血糖治疗路径,糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-98.,胰岛素,一、胰岛素概况,2016年-胰岛素发现95周年,95年，是人类抗争糖尿病的95年，也

16、是胰岛素不断进步的95年,1930,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽 A链：21个氨基酸，B链：30个氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,正常细胞的二相分泌,第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右，持续数小时，直到刺激消失或血浆葡萄糖回落到基线水平。反映新合成的胰岛素和胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后开始分泌胰岛素，3-5min时出现快速分泌峰，持续约5-10分钟回到基线水平。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,2型糖尿病胰岛素分泌异常,胰岛素分类,按来源分类 1.动物胰岛素：猪、牛的胰腺中提取 2.人胰岛素： 半合成人胰岛素：改