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1、,降糖药分类与临床运用,第一部分降糖药的分类,磺脲类胰岛素促泌剂 非磺脲类胰岛素促泌剂 双胍类 a糖酐酶抑制剂 胰岛素类,新的治疗观念,降糖机制互补 降糖能力增强 单药用量减少 副 作 用减少 失效速度减慢,第二部分各类降糖药与临床 1.,磺脲类胰岛素促泌剂 （sulfonylureas,SUs) 第一代：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲（D860） 已经很少用。 第二代：见下表。目前临床常用。,第二代磺脲类的主要特点及应用 1.,名称 片剂量mg 剂量范围 mg/d 服药次数d 格列本脲 2.55 1.2520 12 格列吡嗪 5 2.530 13 格列齐特 80 40240 12 格列喹酮 30 30
2、180 13 格列美脲 1 18 1,第二代磺脲类的主要特点及应用 2.,名称 达峰时间h 作用时间h 半衰期h 肾排泄率% 格列本脲 1.5 1624 1224 50 格列吡嗪 13 1224 24 89 格列齐特 34 1224 1012 80 格列喹酮 12 1020 1.5 5 格列美脲 1.5 1020 2 60,磺脲类胰岛素促泌机制,磺脲类的适应症,新诊断的T2DM、非肥胖者，饮食和运动治疗不能达标者 T2DM与其他降糖药合用,磺脲类的不良反应,低血糖反应 体重增加 皮肤过敏反应，与磺胺有交叉过敏 消化系统：腹胀纳差，转氨酶升高，黄疸 心血管系统：尚有争议。可能与SUs关闭 心肌/
3、血管平滑肌细胞膜上 KATP，妨碍缺血时的正常反应有关。,不同磺脲类药物对体重的影响,磺脲类的禁忌症,T1DM 儿童糖尿病 妊妇、哺乳期妇女 全胰腺切除术后 对SUS过敏或严重不良反应，与磺胺类有交叉过敏 大手术围手术期 有严重并发症或晚期B细胞功能很差的 T2DM,磺脲类的临床应用 1.,一线用药 一般从小剂量开始 餐前30分钟服用 格列美脲、格列吡嗪和格列齐特的缓释片每天服一次 格列本脲（优降糖）作用强，易致低血糖，老年人、肝、肾、心、脑功能不好者慎用，但是价格便宜,磺脲类的临床应用 2.,格列喹酮（糖适平）、格列吡嗪作用温和，适用于老年人 格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）半衰期长，
4、老年人和肾衰竭者发生低血糖时，可能维持的时间比较长，抢救观察时间长 SUs之间一般不合用 不与格列奈类合用,磺脲类的临床应用 3.,轻度肾功能减退可以用： （肌酐清除率60ml/min） 格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特 中度肾功能减退可以用： （肌酐清除率3060ml/min） 格列喹酮（糖适平） 重度肾功能减退可以用： （肌酐清除率30ml/min） 都不宜用,第二部分各类降糖药与临床 2.,2 . 格列奈类胰岛素促泌剂 一、瑞格列奈： 0.5 12mg/d 苯丙酸衍生物 二、那格列奈 ：60 360mg/d D-苯丙酸衍生物,格列奈类的作用特点,降糖作用短、快：快速结合，快速作用，作 用消失
5、也快 改善早相胰岛素分泌 低血糖发生率低、轻、短暂，一般发生在餐前,格列奈类胰岛素促泌机制,格列奈类刺激B细胞分泌胰岛素,Kda（格列奈类）,格列奈类的适应症,T 2 DM餐后血糖高为主的老年人 餐后血糖明显高，但是空腹血糖正常的T 2 DM 可与其他降糖药联用 SUs失效者 磺脲类过敏者,格列奈类的不良反应,低血糖，但程度轻，时间短 过敏反应 体重增加,格列奈类的禁忌症,T1DM 儿童糖尿病 妊妇、哺乳期妇女 全胰腺切除术后 对格列奈类过敏或严重不良反应 大手术围手术期 有严重并发症或晚期B细胞功能很差的 T2DM,格列奈类的临床应用,紧随进餐前或进餐时服 消化道影响小，一般很少消化道症状
6、发生低血糖程度轻、时间短，所以观察治疗的时间也短 价格比较贵 不与SUs合用,第二部分各类降糖药与临床 3.,双胍类 二甲双胍：0.5 mg 0.25mg 剂 型: 胃溶片、肠溶片、缓释片,双胍类的作用特点,单用极少发生低血糖，与胰岛素合用要注意 对T 2 DM有减肥作用 改善脂谱 增加纤溶系统活性 降低血小板聚集性 抑制A壁平滑肌细胞、成纤维细胞生长,双胍类的作用机制,抑制肝葡萄糖输出 改善外周组织对胰岛素的敏感性 增加对葡萄糖的利用,二甲双胍药理作用机制,二甲双胍,脂肪,肌肉,肝脏,二甲双胍,抑制葡萄糖在肠道的吸收,抑制肝糖异生，降低肝糖输出，有效降低空腹血糖,改善肌肉等周围组织对胰岛素的
7、敏感性，增加葡萄糖的摄取利用，有效控制餐后血糖,抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸（FFA）水平，减少对细胞的脂毒性,高糖血症,双胍类的适应症,T 2 DM肥胖者首选 T 2 DM伴血脂异常、高血压、高胰岛素血症首选 可与其他降糖药联用 T 1 DM可与胰岛素合用,双胍类的不良反应,消化道反应：腹泻、呕吐、腹胀、纳差 皮肤过敏 乳酸中毒，缺氧时易发生 体重减轻 单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素合用可能引起低血糖,双胍类的禁忌症,T 1 DM不能单独用 T 2 DM合并急性代谢紊乱、高热、严重感染、 大手术、外伤、孕妇、哺乳期妇女 对双胍过敏或者严重不良反应 心、肝、肺功能减退和缺氧者，
8、肾衰肌酐清除率60ml/min ，酗酒者 慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者,双胍类的临床应用,T 2DM,伴肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗者首选 单用或者与其他口服降糖药联用 T 1DM与胰岛素联用 一线用药,第二部分各类降糖药与临床 4.,噻唑烷二酮类 吡格列酮 1530mg/d 罗格列酮 4 8 mg/d,噻唑烷二酮类作用特点,胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗 刺激外周组织糖代谢降低血糖 改善脂谱 提高纤溶活，改善内皮功能，降低CRP，保护心、肾功能 脂肪重新分布 改善细胞功能,噻唑烷二酮类作用机制,是一种激活过氧化酶体增殖物激活受体（PPAR )调节基因转录因子 调控与胰岛素效应有关的多种
9、基因的转录，诱导调节糖、脂代谢相关蛋白的表达。,噻唑烷二酮类适应症,T 2DM 伴肥胖，胰岛素抵抗明显者 胰岛素抵抗伴高血压 代谢综合症,噻唑烷二酮类不良反应,水肿， 体重增加 单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素联用可能引起低血糖 皮肤过敏,噻唑烷二酮类禁忌症,T 1DM 儿童 哺乳期妇女、孕妇 心力衰竭、肝脏疾病慎用或者不用,噻唑烷二酮类临床应用,T 2DM 合并明显胰岛素抵抗者，如代谢综合症 胰岛素抗体高者 单用或与其他降糖药联用 心血管和肾脏保护性应用,第二部分各类降糖药与临床 5.,糖苷酶抑制剂（AGI） 阿卡波糖 50300mg/d 伏格列波糖 0.6mg/d,糖苷酶抑制剂作
10、用特点,明显降低餐后高血糖 发生低血糖时进食双糖或者淀粉无效，只有补充葡萄糖才有效 无全身毒性反应,糖苷酶抑制剂作用机制,抑制小肠粘膜刷状缘糖苷酶，延迟碳水化合物吸收（抑制双糖、多糖吸收） 阿卡波糖抑制淀粉酶为主 伏格列波糖抑制麦芽糖酶、蔗糖酶为主,糖苷酶抑制剂适应症,餐前血糖不高或者不太高，但餐后血糖明显增高 食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖,糖苷酶抑制剂不良反应,胃肠反应：腹胀、排气增加、腹泻 单用不发生低血糖，但与SUs、胰岛素、格列奈类合用可能发生低血糖 皮肤过敏,糖苷酶抑制剂禁忌症,胃肠功能紊乱者 孕妇、哺乳期妇女 儿童 有本药过敏史,糖苷酶抑制剂临床应用,T 2DM 一线用
11、药 食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖 可单独使用，可与其他降糖药联用 肝、肾功能不全者慎用 注意排气增加对个体的影响,第二部分各类降糖药与临床 6.,胰岛素类三大类 动物胰岛素（猪）：短效-普通胰岛素RI 第一代 中效-低精蛋白胰岛素NPH 长效-精蛋白鋅胰岛素PZI 基因重组人胰岛素：短效（R） -甘舒霖R 第二代 中效（N） -甘舒霖N 预混胰岛素30R、50R 胰岛素类似物： 超短效-赖脯胰岛素 -门冬胰岛素 第三代 超长效-甘精胰岛素,速效 猪牛 短 普通 来 源 人 效 中 纯 高纯 重组基因 长 胰岛素类似物 预混,B.胰岛素种类,种类 ：,按起效时间分- 速效、短效、中效
12、、长效 按 来 源 分- 动物胰岛素 基因工程人胰岛素 胰岛素类似物,胰岛素类似物的种类,超短效胰岛素 Asp（B10） Aspart：Asp（B28）天门冬胰岛素 Lispro：Lys（B28）Pro（B29）赖脯胰岛素 Glulisine：Lys（B3）Glu（B29） 超长效胰岛素 Glargine：Gly（A21）Arg（B31）Arg（B32） NN304：LysB29-tetradecanoyl,des（B30） WW99-S32：N(epsilon)-palmitoyl Lys（B29）,可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 -六聚体,Whittingham JL et al
13、. Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,胰岛素以单聚体形式吸收,胰岛素作用机制,胰岛素的化学结构 a.,猪、人 胰岛素结构,胰岛素类似物结构 b.,Lys (B28), Pro (B29) 人胰岛素类似物 （DNA原重组）,赖脯胰岛素优泌乐结构c.,Pro,-Asp,门冬胰岛素诺和锐结构 d.,0,6,18,12,30,24,36,胰岛素活性, 作用特点 1.,0,6,18,12,30,24,小时,36,胰岛素活性,速效 （R）,中效 （N）,长效,0,6,18,12,30,24,36,胰岛素活性,小时,小时,6,18,12,30,
14、24,36,胰岛素活性,预混 （R+N）,小时,种类 ：按起效时间分-速效、短 效、中效、长效 按来源分-动物和基因工 程人胰岛素、胰岛素类似物,0.5,13,38,24,612,1224, 作用特点 2.,超长效胰岛素类似物低血糖发生最少,胰岛素活性,长效类似物,36,30,小时,24,18,12,6,无高峰,胰岛素及其类似物作用时间, 作用特点 3.,唯一可以静脉注射胰岛素短效 人工胰岛素泵使用短效、短效类似物 人胰岛素比动物胰岛素更少引起免疫反应 短效胰岛素类似物更符合进餐生理需求 长效胰岛素类似物更少低血糖发生,二. 胰岛素治疗适应症 1 . T 1 DM T 2 DM 的下述情况时必须: (1) 合并高渗昏迷,DKA,乳酸中毒昏迷 (2) 糖肾期:特别是血糖又很高者 (3) DM胃肠病变严重致营养不良 (4) 合并严重感染,手术,创伤,心梗,中 风等,(5)妊娠及辅乳期 (6
