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1、糖尿病口服降糖药物 治疗,内分泌科 吕庆国,门 诊 病 案（一）,男，28岁，初诊糖尿病， BMI：30kg/m2 空腹血糖： 7.9mmol/L 餐后2h血糖: 10.1mmol/L HbA1c: 8.1%,如何 处理？,门 诊 病 案（二）,男，84岁，糖尿病1年， 空腹血糖： 8.5mmol/L 餐后2h血糖: 14.1mmol/L,如何 处理？,门 诊 病 案（三）,女，46岁，诊断糖尿病2年，服用“二甲双胍 0.25 tid”，就诊时查血糖： 空腹血糖： 14.5mmol/L 餐后2h血糖: 17.6mmol/L,如何 处理？,2型糖尿病的发病机制,Michael Stumvoll,
2、et al.Lancet 2005; 365: 133346.,糖尿病的治疗,单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。 大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物：TZD。,各类口服降糖药的作用部位,胰岛素分泌受损,格列奈类 磺脲类,葡萄糖苷 酶抑制剂 二甲双胍,葡萄糖摄取,二甲
3、双胍 胰岛素增敏剂,高血糖,二甲双胍 胰岛素增敏剂,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,磺脲类作用部位,钾离子通道,磺脲类药物作用机理,通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP, 细胞膜去极化,增加钙离子内流，从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛细胞。,第一代磺脲类,甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ),第二代磺脲类,格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪
4、( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ),第三代磺脲类 格列美脲 ( glimepiride ),磺脲类药物,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,新型磺脲类药物,格列美脲胰外作用：在肌肉、脂肪等组织增加葡萄糖转运子（GLU-4）的表达，增强其活性，使葡萄糖利用增加，减轻胰岛素抵抗。,磺脲类药物效果影响因素,残存胰岛细胞功能 高血糖 升糖激素 非2型糖尿病 年龄 肝肾功能 其他,使用条件： 尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者 不适用磺脲类药物的情况： （1）1型糖尿病 （2）2型糖尿病患者发生以下情况： 各种急性并发症 发生某些应激状态， （3）已经
5、出现严重的慢性并发症， 晚期糖尿病肾病、心力衰竭、 严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足,磺脲类药物的不良反应： 低血糖：最常见，老年人尤为常见。 肾功能不全，或老年患者使用需慎重。 其他的副作用：很少见，消化道反应，皮疹，粒细胞减少，肝功能损害。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物（Meglitinide）,磺脲类及非磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈类药物与受体的结合位点与SU不同，其结合和解离速度更快、
6、作用时间更短、亲和力更强。,格列奈类作用特点,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,起效快，作用时间短，作用强度强,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常 2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低
7、,适应症,适用于： 以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。 可用于老年糖尿病患者,禁忌,1、T1D患者； 2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、 高渗性昏迷、创伤及大手术者； 3、严重肝肾功能不全者； 4、妊娠或哺乳期患者； 5、对格列奈类药物过敏者。,当今四大类口服降糖药物,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。 1、苯乙双胍（降糖灵） 易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。 2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美
8、迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低, 是目前国外惟一应用的双胍类药物。,针对2型糖尿病的病理生理,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40,降糖机制全面,Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(
9、1):25-33. Kirpichnikov D, et al In Molecular and Cell Biology of Type 2 Diabetes and its Complications. 1998;14:161163,危险因素控制,减轻体重 抑制食欲、减少能量摄取，减少内脏和体内总的脂肪含量，改善胰岛素敏感性，且其降糖作用不依赖于体重的下降。 改善血脂 降低血甘油三脂、游离脂肪酸、LDL-C，增加HDL-C。与降糖及减轻体重无关。 抗凝、抗血小板作用 增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PA
10、I1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用,二甲双胍用法,适应症,(1) 肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物； (2) 在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效； (3) T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情； (4) 二甲双胍延缓糖耐量减低（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。,禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感
11、染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使用; 3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒; 4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药； 5、孕妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒； 6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,不良反应,消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应； 乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见； 过敏反应,当今四大类口服降糖药物,3、延缓葡萄糖吸收的
12、药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,作用机理： 淀粉 胰淀粉酶 -糖苷酶抑制剂 双糖，蔗糖 寡多糖 (-) -葡萄糖苷酶 葡萄糖 吸收入血（血糖）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降
13、低餐后血糖。,对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。,与磺脲类比较： 在降血糖时不刺激胰岛素分泌,与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收,AGI除降糖作用外, 甘油三酯含量也可下降, 可能通过纠正餐后血糖, 抑制碳水化合诱导肝脏合成 甘油三酯,适应症,-糖苷酶抑制剂,不适合用-糖苷酶抑制剂的情况,不能单独应用治疗T1D和重型T2D; 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害，均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等
14、。 妊娠及哺乳期妇女; 在使用帮助消化的药物,注意事项,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，
15、TZD，或格列酮类，Glitazones TZD ）,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂，TZDs） 1.罗格列酮（Rosiglitazone， Avandia，文迪雅） 2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）,胰岛素抵抗; Ins分泌功能降低 (约54%),胰岛素抵抗; Ins分泌功能正常 (约29%),胰岛素敏感; Ins分泌功能正常 (约1%),胰岛素敏感; Ins分泌功能降低 (约16%),新发2型糖尿病:胰岛素抵抗 广泛存在,Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,圣安东尼心脏研究 n=1,734 随访7年，195人进展
16、为2型糖尿病,83%,第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物 噻唑烷二酮类 早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(艾丁)。,增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取， 减少脂肪酸释放,文迪雅,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），并与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,核受体,DNA,复制, HDL, 血压,噻唑烷二酮类,单核细胞向内皮下转移,噻唑烷二酮类对心血管危险因子和动脉粥样硬化的作用机制,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1. 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU 2. 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作
