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1、辅助生殖技术中的 黄体支持,南京医科大学第一附属医院/ 江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院 生殖医学国家重点实验室 临床生殖医学中心 冒韵东,2,血清中的孕酮水平,3,小黄体细胞 （卵泡膜黄体细胞） 孕酮 雄烯二酮 睾酮,大黄体细胞 （颗粒黄体细胞） 孕酮 雌激素,4,自然周期黄体功能不足的原因,卵泡发育不良 黄体功能缺陷 其它各种临床问题 高泌乳素血征 高雄激素状态 消瘦 精神压力 过度运动 发生率约 8.1% Ginsburg, 1992 Rosenberg et al., 1980,5,ART周期的黄体功能不足的原因,在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短 ART促排卵周期GnRH-a的
2、降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间 ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用 取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少 几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足,6,正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态平衡,黄体生成因子 人绒毛膜促性腺激素 （HCG） 促性腺激素（LH） 孕酮 小剂量雌激素,溶黄体因子 前列腺素 催产素 大剂量雌激素,7,Scott et al. 1991,黄体-胎盘的“接力”,2,2,8,在刺激周期黄体期的孕酮水平,Macklon et al, 2006,9,Cochrane: 2011, ART & 黄体支持,10,Cochrane: 201
3、1, ART & 黄体支持,11,黄体支持孕酮给药方式,肌注黄体酮,阴道黄体酮,口服黄体酮,黄体酮的剂型,12,针剂黄体酮注射的利弊,经典、效果确切 2050mg /天，生理性血浆水平 疼痛 偶有局部感染脓肿发生 偶有局部皮肤过敏 需要护士或丈夫帮助注射 5例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎,13,阴道应用黄体酮,无肝首过效应 减少副反应 子宫内膜中转化，高效,14,阴道用黄体酮对子宫的渗透,使用后4小时,Bulletti et al. Hum Reprod. 1997;12:1073.,使用后1小时,阴道或肛门用黄体酮栓剂 25mg，每天2次。 阴道胶冻（8%) 90mg
4、，每天1次。 微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。,15,肌注 vs 阴道 黄体酮持续妊娠率的比较,Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.,Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ET,Test for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002 Test for overall P=0.676.,16,阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较,Mitwally et al. Fertil Steril. 2010.
5、,微粒化P，200-300mg/d 黄体酮油剂，100mg/d,17,肌注和口服黄体酮的药代动力学,肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时 肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg 血浆浓度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mL 口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高 微粒化黄体酮 100mg 200mg 300mg 最高血浓度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL 半衰期 18.3 3.3 小时 16.8 2.3 小时 16.2 2.7 小时,18,对垂体不产生抑制，口服方便 依从性好 每次10mg，每天2-3次，
6、可于排卵后服用，直至孕3个月左右。 可以和雌激素和/或HCG联用； 但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007),地屈孕酮（达芙通）,19,口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体酮,微粒化黄体酮,地屈孕酮,20,达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物 移植是否成功-免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,21,达芙通治疗流产的机理-母/胎界面免疫活性,T辅助细胞（T helper cell，Th）的功
7、能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群 Thl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡 Th1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、 NK细胞激活(TNF-, IFN- , IL-2 , IL-12 ) Th2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13),22,达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生 Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答 正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化,在复发性流产和IVF多次植入失败的患者
8、中 Th1反应性增加,23,Kwak-Kim et al 2003,正常生育对照组 n=21,复发性自然流产 n=26,试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14,Th1/Th2细胞因子比率,24,达芙通治疗流产的机理 -PIBF是胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成 孕激素与孕激素受体结合激活后产生 早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子,达芙通治疗流产的机理 -地屈孕酮诱导PIBF的作用,dose-dependent,达芙通治疗流产的机理 -
9、PIBF作用是胚胎存活的关键,Progesterone,Induced Th1 to Th2 shift,+,P-R,PIBF,IL-4 IL-6 IL-10,Th1/Th2,Immunologic Tolerance,连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002 R. Raghupathy 2009,Normal pregnancy,达芙通治疗流产的机理 一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用,NO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子” (EDRF) 作用 舒张母亲-胎盘循环血管 子宫& 胎儿-胎盘血流 使子宫在分娩前处于静止状态,Mamamtav
10、rishvili I et al. International J Gyn 70(2):105-105(1),NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态 DHDNO 增加胎儿-胎盘血流,达芙通治疗流产的机理 -Th1 Th2 占优势血管炎凝血,Th1细胞因子(损伤性细胞因子) 超过Th2细胞因子(保护性细胞因子),血管内凝血,蜕膜血管截断,绒毛膜下出血,妊娠丢失,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇 均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通
11、40 mg/day，93例妊娠成功 流产率7% 阻止出血血管重建作用 血肿部位血管再通 (彩色多普勒超声成像术) 地屈孕酮可使流产率下降 15.9%,达芙通治疗流产的机理 -治疗绒毛膜下出血,Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,31,Cochrane: 2011,ART & 黄体支持,不同给药途径比较,32,Cochrane: 2011, ART & 黄体支持,33,Cochra
12、ne :2011,ART & 黄体支持,34,地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较 （2011，RCT，F&S）,35,36,地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较 （2011，RCT，F&S）,亚组分组方法 age37years, FSH 912 IU/mL, dense pelvic adhesions, distorted uterine shape and size, basal antral follicular count fewer than six, body mass index (BMI) 25kg/m2, and duration of infertility7 yea
13、rs. These factors were considered to be unfavorable for IVF outcome. Each factor was given a score of 1 if unfavorable, or 0 otherwise. The subjects were graded depending on the total scores. Grade 0 (score 0), grade I (scores 13), and grade II (scores 35) orresponded to highly favorable, unfavorabl
14、e, and highly unfavorable categories, respectively.,37,江苏省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期 地屈孕酮的应用,A组 B组 (60mg黄体酮） （ 40mg黄体酮+20mg地屈孕酮） 周期数 n= 200 n=186 受精方式(IVF/ICSI) 139/61 121/65 NS 年龄 31.674.79 30.824.17 NS 不孕年限 5.673.71 4.632.94 NS 基础FSH值 7.935.04 8.453.46 NS 平均移植胚胎数 2.160.57 2.160.52 NS 种植率 20.6% 27.7% P0.05 妊娠率 38% 47.3% NS 流产率 8.5% 4.8% NS,新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用 2008年1月-2009年8月,江苏省人民医院生殖中心,新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的应用 2010年5月-2010年8月,江苏省人民医院生殖中心,41,有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比黄体酮更有效。 每3天给2500U-5000U。 在自然周期的研究中，HCG黄体支持组的妊娠率最高。 Reprod
