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1、胸腺肽a1免疫调节机理临床应用,免疫调节剂,胸腺制剂 ：胸腺肽、胸腺素，是非特异性的免疫促进剂。胸腺制剂的有效成分主要为胸腺素1 白介素2 也是非特异性的免疫促进剂，具有促进淋巴细胞生长，提高吞噬细胞的活性，并刺激淋巴细胞分泌免疫干扰素（干扰素)等多种功能。 干扰素（IFN） 主要是干扰素，对细胞免疫、体液免疫和非特异免疫有调节作用 特异性免疫促进剂:特异性免疫核糖核酸及特异性转移因子,BEA Confidential. | 3,胸腺肽的发现与发展,免疫调节剂胸腺肽a1,胸腺肽a1 存在于胸腺组织中的天然物质，含28个氨基酸多肽 日达仙 化学合成的胸腺肽a1，纯度99.8%,胸腺肽a1氨基酸序
2、列,证实二：磁共振成像（MRI） 在氨基酸1724间形成的样螺旋形结构,证实一：磁共振成像（MRI） 在氨基酸58间有样折 叠结构,二维空间结构是与 淋巴细胞膜结合 的首要条件,增强淋巴细胞分泌白介素（IL-2）、 及干扰素； 增强淋巴细胞表膜IL-2受体的表达作用 增强NK细胞的蓦集及杀伤能力 增强混合性淋巴细胞的反应,免疫调节剂胸腺肽a1,免疫调节剂胸腺肽a1抗肿瘤免疫机理,直接作用：,增加肿瘤细胞表面MHC-1表达 增加肿瘤细胞表面特异性抗原表达,免疫调节作用：,增加自然杀伤细胞活性 增强巨噬细胞吞噬能力 促进DCs的活化 增加细胞毒性T细胞 调节Th细胞各亚群的平衡,细胞因子及受体方面
3、,T细胞的增生及分化方面,白介素2（IL2）的浓度 干扰素（IFN ）的浓 度 高亲和力IL2受体的表达 干扰素（IFN ）的浓 度,CD3CD4及CD8细胞的增生 由地塞米松诱发的胸 腺细胞凋亡 激活NK细胞活性 CFU的前体细胞数目,免疫调节剂胸腺肽a1抗肿瘤免疫机理,骨髓造血祖细胞粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）,一项纳入40例不可手术的/期NSCLC初治患者随机、对照、前瞻性研究 治疗组：化疗+T1，每个化疗周期前4天起开始使用胸 腺肽a1(1.6mg/次，每天一次x4天，随后每周3次，共用3周 对照组：化疗（MVP或NIP方案）,胸腺肽A1在非小细胞肺癌治疗中的应用中国癌症杂
4、志2005年第15卷第3期,治疗组化疗前后免疫功能比较,T1 使CD4、NK,显著升高 中性粒细胞吞噬指数提高,生存比较,随访率：92. 5%。,随访1 3 年生存情况比较 中位生存期（MST） T1组： 22. 1月 对照组： 12. 0 月 1、2、3 年生存率分别 T1 组：84. 21%、43. 56%、27. 72%, 对照组： 50. 00%、28. 57%、14. 29% (P =0. 0235）,T1在联合化疗治疗肺癌中表现出积极、肯定的作用 提高生活质量和生存率 无明显的毒副反应 在肿瘤治疗中可发挥重要作用,%,*P0.01 *P0.05,*,*,单纯化疗组n20,日达仙组n
5、29,一、细胞免疫功能变化,许哲 、黎介寿等 胸腺肽1对结直肠癌术后化疗患者免疫功能的影响中华胃肠外科杂志2004年1月第1期,二、淋巴细胞化学发光变化,胸腺肽1作为一种免疫增强剂与化疗联合应用 可显著改善被化疗抑制的机体免疫功能 加速T淋巴细胞的恢复,放射治疗和化疗后 淋巴细胞计数、特别是T 淋巴细胞计数 和功能的恢复，是复发或生存时间的预后指标,日达仙免疫调节治疗，延缓复发,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lun
6、g cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发 安慰剂组：n=13，安慰剂,日达仙联合放疗： 显著提高晚期NSCLC总生存率,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung ca
7、ncer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,15,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发 安慰剂组：n=13，安慰剂,BEA Confidential. | 17,TACE+日达仙组：14例，日达仙1.6mgX5/周，共24周 TACE组： 11例； 有效：72周时符合肝移植条件或疾病无进展,BEA Confidential. | 18,TACE+日达仙组中位生存期：110.3周 TACE组中
8、位生存期：57周,P=0.449,日达仙联合TACE延长生存,结论 对于不可切除性肝癌患者，经TACE联合胸腺肽治疗后生存率及肿瘤反应率均高于单纯TACE治疗，同时提高移植机会，降低细菌感染.,BEA Confidential. | 19,招募 （571名转移性黑色素瘤患者),随机分组 (n = 488),DTIC+IFN+T1 (1.6 mg) (DIT1.6) (n = 97),DTIC+IFN+T1 (3.2 mg) (DIT3.2) (n = 97),DTIC+IFN+T1 (6.4 mg) (DIT6.4) (n = 98),DTIC + IFN (DI) (n = 97),DTIC
9、+T1 (3.2 mg) (DT3.2) (n = 99),DTIC:达卡巴嗪: IFN:干扰素；T1:日达仙,这项研究于2002年8月-2006年1月在欧洲8个国家的64家中心进行。 患者根据美国癌症联合委员会(AJCC)的分期标准进行分层,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,日达仙联合化疗治疗晚期黑色素瘤II期临床研究,BEA Confidential. | 20,日达仙的加入提示可以提高黑色素瘤治疗的总有 效率，延长总生存，值得进一步研究,Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,B
10、EA Confidential. | 21,P=0.08,P=0.04 (DT vs DI),Maio et al. (2010). J Clin Oncol 28:1780-1787,放疗造成肿瘤患者免疫损伤,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究
11、 日达仙组：n=28，日达仙(1.6mg 2次/周或 1.6mgx14天，后每周1.6mgx2次)，持续治疗1年或至疾病复发 安慰剂组：n=13，安慰剂,放疗后使淋巴细胞大量减少，造成患者免疫功能损伤,日达仙增强放疗后患者T细胞功能,放疗结束后一周开始日达仙治疗1.6mg/次，2次/周或负荷剂量1.6mg/天X14天后改为1.6mg/次，2次/周治疗,A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer. J Bi
12、ol Response Modifiers.1985;4:147-158,一项纳入接受放疗的41例局部晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28，放疗结束一周后给予日达仙治疗(1.6mg 2次/周或 900g/m2 /天x14天，后每周1.6mgx2次)， 持续治疗1年或至疾病复发 安慰剂组：n=13，安慰剂,放化疗都对免疫功能有损伤 免疫功能的恢复需要6-24个月 肿瘤的复发多发生在2年内,胸腺肽1临床研究-小结,具有改善免疫功能、抑制肿瘤复发和转移 提高恶性肿瘤缓解率、减轻放、化疗的不良反应 增强抵御感染的能力等作用 改善患者的生活质量,BEA Confidential. | 25,日达仙与人体内源性胸腺肽a1相同,胸腺肽a1-日达仙 与内源性胸腺肽a1结构相同，免疫调节作用明确 皮下注射，使用方便,
