营销班-天然药物化学第一章课件

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1、天然药物化学 (Medicinal Chemistry of Natural Products),课程简介 1.计划学时:18 2.使用教材:卫生部规划教材(第6版) 人民卫生出版社 吴立军主编 3.主讲教师:王莉宁,个人情况简介 姓 名: 王莉宁 工作部门：中药学院药物化学教研室(5楼) 研究方向: 药用植物有效成分研究 电话: 02259596221(办) e-mail: ,第一节 绪 论 一天然药物化学的性质： 是运用现代科学理论与方法研究天然药物中 化学成分的一门学科。 化学理论和方法 化学理论是基础 物理学方法 色谱学、波谱学是工具,二、天然药物化学的研究内容： 各类天然药物的化学成

2、分(主要是生理活性 成分或药效成分)的结构特征、理化性质、 提取分离方法、主要类型化学成分结构测定 以及生物合成途径等。,主要化学 成分类型,结构特征,理化性质,提取分离,结构测定,生物合成, 几个术语: 1.生物活性成分 经过不同程度的药效试验或生物活性实验，包括体外（in vitro）及体内（in vivo）实验，证明对机体具有一定生物活性的成分。 生物活性成分并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有效成分。,2.有效成分（Active Constituents): 即单体化合物,具以下特点: (1).能用分子式和结构式表示; (2).具有一定的理化常数; (3).具有一定的生理活性. 3.

3、有效部位（Active Extracts） 1) 指具有生物活性的有效部位， 如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等； 2) 指某一极性部位。,4.无效成分（ Anactive Constituents ）： 与有效成分共存的无生理活性的其它成分; 有效成分与无效成分的概念是相对的. 5.杂质 *注释：辩证理解上述术语的相互关系。,天然药物化学家,第一代（30-40年代） 赵承嘏 黄鸣龙 庄长恭 高怡生 第二代（50-60年代） 朱子清 林启寿 邢其毅 梁晓天 黄 量 姜达衢 周维善 王宪楷 赵守训 第三代（70-80年代） 徐任生 姚新生 于德泉 周 俊 孙南君 陈耀祖 贾忠健 陈延庸 张如意 潘德

4、济 陈英杰 闵知大 第四代（80-90年代） 陈仲良 孙汉董 吴厚民 王锋鹏 ,植物体内的物质代谢与生物合成过程,三羧酸循环 （TCA） 丁酮二酸 -酮戊二酸 丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h / 叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木 脂（质）素,黄酮类,第三节 提取分离方法,一、天然药物资源中化学成分

5、的主要类型 1、脂类 （1）油脂：甘油脂肪酸酯等; （2）蜡：为脂肪酸和脂肪醇生成的酯类。 （3）甾醇类：-谷甾醇、-菠甾醇等 （4）磷脂,2、色素 （1）分为脂溶性色素和水溶性色素两类。 （2）常见脂溶性色素如叶绿素(卟啉类化合物) 和叶黄素、胡萝卜素（四萜）等。 3、萜类 （1）有单萜、多萜之分。 （2）挥发油：主要为单萜和倍半萜类成分。,4、生物碱 : 有游离生物碱与生物碱盐。 5、苷类 （1）分为黄酮苷、蒽醌苷、苯丙素苷、 强心苷、皂苷等； （2）苷：极性大,易溶于热水、醇。 苷元： 极性小,难溶于水。 6、鞣质（tannins）： 是结构复杂的多元酚类化合物,(1) 可水解鞣质; (

6、2) 缩合鞣质（多聚体） (3) 鞣质的性质： a. 多为黄色至褐色的无定形粉末； b.易溶于水、乙醇、丙酮及乙酸乙酯； c.可水解鞣质与三氯化铁试剂显蓝至蓝黑色， 缩合鞣质显绿至黑绿色； d.鞣质与蛋白质结合形成不溶于水的沉淀.,7、糖 8、氨基酸、蛋白质和酶 9、有机酸 10、无机成分 二、天然药物有效成分的提取 目的物为已知成分或已知化学结构类型者; 目的物为未知有效成分或有效部位.,（一）常用提取方法 1.升华法 原理：利用某些具有升华性质的化合物 遇热汽化上升，遇冷后又凝固的性质从药 材中提取该类成分。 适用范围：具有升华性质，而且化学结构 遇热稳定、不易被破坏的化合物。 具有特异性

7、高，所得化学成分较纯., 应用范围窄是该法缺点。 操作方法：常压升华；减压升华 2.水蒸汽蒸馏法： 原理：利用某些挥发性成分 能随水蒸气蒸发的性质。 适用范围：能随水蒸气蒸发而且 化学结构遇热稳定、不易被破坏的 挥发油、小分子生物碱或酚类化合物。,优点：对于具有挥发性，而且化学结构遇热稳定、不易被破坏的化合物，该方法特异性高，所得化学成分较纯。 3.溶剂提取法 原理：利用天然药物的化学成分在特定溶剂中能够溶解的性质。 天然药物多数情况下采用溶剂提取法。,（二）溶剂提取法 1、溶剂选择的依据 “相似者相溶”原则； 2、常用溶剂（按亲水性增加排列如下）： 环己烷石油醚苯乙醚氯仿乙酸乙酯 正丁醇丙酮

8、乙醇甲醇水。 极性最大的有机溶剂：甲醇 极性最小的有机溶剂：环己烷 溶解范围最广的有机溶剂：乙醇,重点 溶剂选择与被提取成分对照表,3、溶剂选择的原则 目标成分易溶，杂质成分难溶； 惰性，不与目标成分反应，即使发生反应 也应该属于可逆性的； 经济、安全、后续操作容易进行。 4、根据提取溶剂的种类不同，可以将溶剂提取法分为四种 （1）水提取法,适用范围：适用于水溶性成分。如：苷类、 生物碱盐、有机酸盐、糖、蛋白质、氨基酸、 鞣质等化学成分的提取。 优点：经济、安全、无毒。 缺点：(1)含杂质多，不易纯化； (2)体积大，沸点高，不好浓缩； (3)容易发霉；难过滤； (4)加热时易糊化等。,（2）

9、醇提取法 常用的醇: 甲醇、乙醇以及不同浓度的甲醇、 乙醇水溶液 适用范围：除蛋白质和多糖以外的其他各种水溶性和脂溶性成分。 优点：较为便宜易得，醇兼有亲水性和亲脂性，对植物细胞渗透力强，可提多种成分。 缺点：易燃，甲醇有一定毒性。,（3）亲脂性有机溶剂提取法 常用有机溶剂：正丁醇、乙酸乙酯、氯仿、 乙醚、苯以及石油醚等 适用范围：有机溶剂种类不同，提取成分不同。通常规律如下： 正丁醇 苷类； 乙酸乙酯 黄酮类； 氯仿 生物碱类及苷元类；, 乙醚、苯游离的黄酮、香豆素、 蒽醌、甾类、萜类等苷元以及挥发油等； 石油醚 挥发油、脂类、色素、树脂 优点：选择性强，可除去水溶性杂质。 缺点： 价格昂贵

10、；多数易燃，特别是乙醚； 有些毒性大，如苯和氯仿(现多为甲苯,CH2Cl2代替)；不适于大规模生产。,（4）超临界流体萃取技术 超临界流体（SCF）：当一种物质处于其临界温度与临界压力以上的状态时，将形成既非液体又非气体的单一相态。 超临界流体特点: 兼有气、液两重性，即密度接近于液体，而粘度和扩散系数又与气体相似，因而它不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，而且具有优良的传质效果。, 实际操作过程: 控制体系的压力和温度萃取出所需要的物质 ，然后通过降压或升温的方法，降低超临界流 体的密度，使萃取物得到分离。 常用作超临界流体的物质：二氧化碳等 适用范围：挥发油及脂溶性成分 缺 点： 所需仪器设

11、备价格昂贵, 二氧化碳作为超临界流体具有下列优点： 1）临界温度为31.2（近于室温）； 2）临界压力在73个大气压，易于操作； 3）安全、不燃烧、化学上安定； 4）可防止被萃取物的氧化； 5）无毒； 6）价廉易得。, 超临界流体萃取技术的优点： 1）操作范围广，便于调节； 2）选择性好； 3）萃取、分离一步完成； 4）溶剂回收简便，且可循环使用； 5）萃取效率高，速度快； 6）低温操作，特别适合于热敏性组分； 7）可以调节萃取物的粒度； 8）无有机溶剂残留。,5、天然药物的预处理 如无特殊规定，药材须干燥并适当粉碎，以利增大与溶剂的接触面积，提高萃取效率。 6、根据操作方法不同将溶剂法分为：

12、 （1）煎煮法： 适用范围：以水为溶剂的体系 （2）浸渍法(浸泡法) 适用范围：以水、醇或稀醇为溶剂的体系,（3）渗漉法 适用范围：一般是以水、醇或稀醇为溶剂时采用此法，使用其他有机溶剂时也可采用。 （4）连续回流提取法（索氏提取） 适用范围：以醇或其他有机溶剂的体系. （5）超声法 适用范围：适用于任何溶剂提取体系。,小结,提取 方法,溶剂 提取法,水蒸气 蒸馏法,升华法,溶剂,操作 方法,水：极性最强,亲水性有机溶剂： 甲醇、乙醇、丙酮,亲脂性有机溶剂：石油醚， 苯，乙醚，氯仿，乙酸乙酯,煎煮法,浸渍法,渗漉法,回流提取法,连续回流提取法,超声提取法,二、中药有效成分的分离与精制,分离依据

13、：共存成分的性质差异 1. 溶解度差异 2. 分配比不同 3. 吸附性差异 4分子大小差异 5离解程度不同,1. 根据物质的溶解度差异进行分离,调节温度 改变混合溶剂的极性 调节PH 加入某种沉淀试剂,1、溶剂分离法,采用三、四种不同极性的溶剂，由低级性到高级性分步进行分离。,正己烷乙醚甲醇水,正己烷二氯甲烷甲醇水,一般极性顺序（低到高）： 石油醚CS2CCl4HCCl2CH2Cl苯CH2Cl2CHCl3乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇乙腈水吡啶乙酸,1) 影响分离的因素,分离因子，分配系数K,=Ka/Kb， KaKb,K=CU/CL,CU、CL为被分离物质在上相和下相中浓度,2、两相溶剂萃取法,利用

14、混和物中各成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到分离的方法。,根据值的大小可决定分离采用的方法,100, 简单的一次萃取，可基本分离。 10，数次乃至10余次萃取，CCD法 2，100次以上萃取，DCCC法，HSCCC法 1，不能分离,可以根据PC法计算值，选择理想的分离条件。,纸色谱（PC），也叫纸分配色谱（PPC，Paper Partition Chromatography）,(为纸色谱定数),Rfa、Rfb为A、B两物质在PC上的Rf值,pH值,对于酸性、碱性和两性化合物，pH值可以改变它们的存在状态（游离型、解离型），分配比受pH的影响。,HA + H2O = A- + H3O+

15、,pKa= pH - logA-/HA pH = pKa + logA-/HA HA达到99%解离时，pH = pKa + 2 HA达到99%游离时，pH = pKa - 2,2) 酸碱性成分的分离-pH梯度萃取法,按酸碱性强弱的不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。,如中药大黄中的大黄酸、大黄素和大黄酚的分离,大黄酸,大黄素,大黄酚,酸性最强,酸性其次,酸性最弱,溶于NaHCO3,溶于Na2CO3,溶于NaOH,3) 几种逆流分配方法,逆流分溶法,液滴逆流色谱,高速逆流色谱,逆流分溶法（CCD法）,多次连续液-液萃取分离过程 特点：条件温和，样品易回收，适用于中等极性、不稳定物质的分离。,实验室萃取设备： 1、分液漏斗 2、克雷格逆流分布仪。,克雷格逆流分布仪,把一系列的分液漏斗有效地排成链，重复进行系列的步骤：振摇（混合）、静置、分离，多次重复，以提高分离的塔板数。,液滴逆流色谱（DCCC）,液液分配色