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1、第18章 解热镇痛抗炎药,antipyretics-analgesic and anti-inflammatory drugs,郭莉群,18.1 概述,概念 共同机制 共同作用 解热作用 镇痛作用 抗炎作用 药物的分类及代表性药物,具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用药。 又称阿司匹林类药物 非甾体抗炎药 (NSAIDS),1.解热作用,特点: 降发热体温，对正常体温无作用 对症不对因，重视病因冶疗 一般热不用，缓解高热,战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类,不感蒸发 出汗 皮肤血流 体表面积 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发,36,37,38,39,35,产热,
2、散热,产热、散热平 衡，达到体温 恒定。,下丘脑的体温 调节中枢：,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 下丘脑视前区PG增加 体温调节中枢 (体温升高)发热,NSAIDS抑制CNS内PG合成酶， 减少PG合成而发挥解热作用,2. 镇痛作用 机制:,特点 中程度镇痛； 抑制外周PG合成； 无欣快和成瘾性; 炎痛疗效 非炎性痛,阿司匹林和吗啡镇痛作用的比较,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药 （PGI2、PGE2、PGF2） 致痛 感觉神经末梢 致痛,（）,痛觉增敏,致痛,机制：,3.抗炎、抗风湿作用
3、,特点: 控制风湿、类风湿症状、 无根治作用,NSAIDS,非特异性致炎物质和抗原,PG合成增加,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,扩张血管、 毛细血管通透性增加 痛觉增敏,扩张血管、 毛细血管通透性增加 致痛,炎症 （红、肿、热、痛 ）,协同作用,（）,4.其他,抑制肿瘤 预防和延缓阿尔茨海默病发病等,18.2 常用非甾体类抗炎药,表 COX-1和COX-2的特性,COX-1,COX-2,生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠时，PG生成 保护胃肠黏膜 病理学：生成蛋白酶、PG 调节血小板聚集 及其他致炎介质，引 调节外周血管阻力 起炎症 调节肾血流量分布,18.2.1 非选择性
4、还氧酶抑制 水杨酸类阿斯匹林 aspirin,乙酰水杨酸 acetysalicylic acid 体内过程 药理作用及应用 不良反应,1、PO TP= 12h F =683% t l/2 =15min 水解 关节腔、 2、阿斯匹林 乙酸 胎盘, 脑, 乳汁 杨酸盐 蛋白结合率（8090%） （肝内） 甘氨酸或葡萄糖醛酸结合 尿排 酸性尿 5% 碱性尿85%,一、阿斯匹林体内程,3、 肝代谢能力有限(饱和性) P01g 零级（恒量）消除 t =15 30h 如剂量再增大，游离水杨酸浓度 ，引起中毒, 久 用监测血浓 (调量),一、阿斯匹林体内过程,1、解热镇痛： 感冒发热 头、牙、肌肉神经痛,
5、痛经 单用 0.30.6 ，tid. 饭后服 抗炎抗风湿：风湿热, 类风湿, 首选 35g/d, qid，68w 饭后，肠溶片副作用小。,二、药理作用与临床应用,二、药理作用与临床应用,2、影响血小板功能 机制： 应用： 治疗缺血性心脏病、心肌梗死、脑缺血性疾病 50-100mg qd . 早餐后服药,膜磷脂 花生四烯酸 PGH2 血小板TXA2合成酶 血管壁PGI2合成酶 、 TXA2 PGI2,阿司匹林,机制,（）,COX,COX,1、胃肠反应(常见) ： 上腹不适、恶心、呕吐，溃疡出血 机制 ： 血浓 刺激CTZ 直接作用 胃屏障功能 PGE2 防治：餐后服用；肠溶片；加用胃黏膜保护剂；
6、 定期检查大便隐血；,三、不良反应,1、维持胃粘膜足够的血流 2、促进胃十二指肠粘液分 泌，抑制胃酸分泌 3、促进胃粘膜的修复,2、凝血障碍 机制： 抑制血小板环氧酶强大、持久（ 7-8d) 抑制血管PG合成酶弱而短暂 大剂量抑制凝血酶原形成(5g/d) 防治: VitK；术前1w 停用 禁用: 严重肝病、血友病患者、产、孕妇,三、不良反应,TXA2/PGI2 ,3、过敏反应(少、3h内) 荨麻疹、血管神经性水肿、过敏休克 阿斯匹林哮喘 (哮喘者1030%) 机理： AA白三烯 支气管收缩 哮喘 防治: Ad无效，糖皮质激素雾化吸入 禁用: 哮喘史! 鼻息肉! 慢性荨麻疹!,三、不良反应,4、
7、水杨酸反应 (5g/d)： 眩晕、 头痛、恶心、呕吐、耳呜、视听 过度呼吸、酸碱紊乱、精神错乱、高烧 惊厥、昏迷死亡(10g)。 解救: 停药, 5%NaHC03 ivgtt(碱尿),三、不良反应,三、不良反应,5、瑞夷(Reye)综合征: 儿童感染病毒性疾病（流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，引起急性肝脂肪变性-脑病。少见 ，但预后恶劣 6、对肾脏的影响(少) ： 镇痛药性肾炎 间质性肾炎，,二、苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen）,特点： 1、口服易吸收，主要在肝脏中代谢,95%与葡萄糖 醛酸或硫酸结合而失活, 均从尿中排出。 2、抑制脑内PG合成。用于解热
8、镇痛药 (缓和持久 ) 无明显抗炎作用 3、非处方药，偶皮疹、药热、粘膜损害。肝损害,三、吲哚乙酸类 吲哚美辛（消炎痛） indomethacin,1、PO吸收快而完全； 50肝代肾排；一部分原型排出 2、最强的一类COX抑制剂，用于各类关节炎 3、比较严重的不良反。二线药。 新剂型一消炎痛缓释剂，副小，使用方便,四、丙酸类 布洛芬（ibuprofen）,特点： 1、口服吸收快而完全;血浆蛋白结合率高99； 可透过滑膜腔，胎盘；肝代肾排 2、较强非选择COX抑制剂，较强镇痛抗炎作用 3、不良反应轻，与阿司匹林有交叉过敏。 布洛芬缓解胶囊芬必得 芬布芬 新型长效类，胃肠不良反应小,特点: 1.t
9、 5065h ，羟基保泰松为保泰松的活性 代谢产物 ,t1/2达几天，消除慢 2.很强的抗炎抗风湿作用，解热作用较弱； 较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风 3.不良反应较多，已少用。,五、吡唑酮类 保泰松 （Pheny1butazone）,六、芳基乙酸类 双氯芬酸（diclofenac,扶他林）,特点: 1、口服吸收迅速，关节腔内浓度高；排泄 快，长期应用无蓄积作用；肝代肾排 2、非选择性抑制环氧酶,降低WBC间游离AA 的浓度，强效抗炎镇痛药阿司匹林 3、不良反应与阿司匹林相似。,七、烯醇类 吡罗昔康（ piroxicam，炎痛喜康 ）,特点： 1、易吸收，作用持久， 2、具有很强的解热、
10、镇痛、抗炎和抗痛风作用 3、适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 4、副少, 量大、久用消化道出血，溃疡。,托美丁 新型抗炎镇痛药， 胍氨托美丁，胃肠不良反应少， 疗效优于吡罗昔康,18.2.2 选择性环氧酶-2抑制药,特点： 1、选择性抑制COX-2 （选择性高）抗炎强 。 2、用于 类风湿关节炎和骨关节炎等 3、副作用小，有肝毒性的报道 尼美舒利、塞来昔布,小节,机制:NSAIDS通过抑制COX使PGS合成减少从 而产生解热、镇痛、抗炎的作用 临床应用： 感冒发热 治疗风湿、类风湿关节炎 抗血栓治疗 不良反应： 胃肠反应(常见) ；加重出血倾向；水杨酸反应 ；过 敏反应 ；瑞夷(Reye)综合
11、征；对肾脏的影响,NSAIDS选择使用的一些原则,1、解热和镇痛容易 2、治疗风湿和类风湿时经验性 （个体差异非常大） 开始时可以选择较小的剂量，试用一周就可判断是 否适用。如继续使用，应调整剂量；第一周无明显疗 效，可以考虑换用其他药物。一旦患者的病情好转，不 再需要NSAIDS时，应及时停药 较轻的关节炎药物+休息+理疗 严重的病例必须尽量避免同时使用一种以上的 NSAIDS联合治疗,NSAIDS选择使用的一些原则,3、 儿童阿司匹林、萘普生、托美汀。 但治疗儿童感染病毒性疾病时，阿司匹林！ 4、孕妇应尽量避免使用 如果必须使用，可能小剂量的阿司匹林是最安全的选择但在预产期前必须停药，以防
12、止产程延长、产后出血增加或胎儿的动脉导管过早闭合等不良反应。 5、药物相互作用,NSAIDS选择使用的一些原则,6、尽量选用老药 原则上应在保证疗效的基础上尽量降低治疗费用，很多新药在疗效和副作用上可能与低廉的老药差别不大。除价格因素外，对老药的性能了解透彻也是不可忽视的优点。,特点： 1、前体药物。代谢产物为强效的环氧酶抑制药，还 可抑制LOX活性 2、抗炎、解热作用阿司匹林； 治疗类风湿关节炎。不良反应轻,八、烷酮类萘丁美酮nabumetone,亚述人用柳树叶浸出液治疗血管肌肉疼痛。 1828年德国慕尼黑大学的药学教授约翰布赫勒首次从柳树叶中提取出水杨苷(水解后为水杨酸和葡萄糖)。 1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼 成功合成了乙酰水杨酸。一百多年来, 阿司匹林以其应用广泛、比较安全, 被人们赞誉为药物史上的一株“常青树”。,历史回顾,
