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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,10 ying hua,一、解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 二、非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,一 解热镇痛药,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常体温没有影响。 前列腺素（Prostaglandin，PG）为导致发热的物质，解热镇痛药抑制下丘脑 Prostaglandin的合成。 分类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。,水
2、杨酸类,1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的发展史,1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,水杨酸 阿司匹林 双水杨酯 (Sa
3、lycylic Acid） (Aspirin) (salsalate) 对氨基水杨酸钠 贝诺酯 (Sodium Aminosalicylate) (Benorilate),水杨酸属于去角质剂或去死皮剂，效果与果酸(AHA)相近。 PH值必须在3-4之间，去角质效果最佳 。但水杨酸对细胞壁的渗透性比较强些。水杨酸具有防止角质堆积，再通毛孔因而促进油脂的流动，防止毛孔阻塞的功能。,可伶可俐清透净白新配方，净白防痘，给你的皮肤没有痘痘的白净清透。 *净白维他命C，帮助年轻肌肤由内外自然白皙。,酰化苯氨类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在
4、1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。 苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,第二节 非甾体抗炎药 NSAID,Nonsterodial Anti-inflammatory Drugs,除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。 炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。 该类药用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、风湿性关节炎属变态反应性疾病 红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,非甾体抗炎药分类,吡唑酮类： 羟布宗 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 芳基丙酸类：布洛
5、芬、氟比洛酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 1，2苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 COX-2 抑制剂,阿司匹林 乙酰水杨酸是解热镇痛药。其解热镇痛作用效果好而疗效显著，消炎、抗风湿作用较强。适用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、关节疼痛及风湿痛、风湿性关节炎等。对于急性风湿性关节炎可迅速缓解症状。本品还有促进尿酸排泄的作用，对痛风也有效。,阿司匹林的历史,公元前（约460B.C 377B.C）就有咀嚼 柳树皮可以减轻疼痛的记载。 1838年，水杨酸 Salicylic Acid 从植物中提取出来。 1860年， Kolbe首次合成 水杨酸 。 1875年，水杨酸
6、作为解热镇痛药在临床应用。 1886年，水杨酸苯酯应用于临床。 1853年，乙酰水杨酸（阿司匹林）已合成。 1899年，开始用于临床。,阿司匹林 Aspirin,化学名：2（乙酰氧基）苯甲酸。 又名：乙酰水杨酸,为水杨酸类经典药物,性质：为白色晶体或白色粉末，纯品无臭或带醋酸臭，喂微酸，在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中溶解，水无水乙醚中微溶，熔点：135140 。 化学性质：阿司匹林的分子中含有乙酸酚酯结构，遇湿气即缓缓水解，水解生成水杨酸较易氧化，在空气中可逐渐变为浅黄色、棕红色甚至深棕色，其水解液更快。,阿司匹林的制备,合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。,APC片 阿司匹林常与
7、非那西丁及咖啡因制成 复方阿司匹林片俗称APC片。,Aspirin 的作用模式,Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。,环氧化酶,乙酰环氧化酶,阿司匹林作用于花生四稀酸代谢途径,AcO-COX Inactive,AcO-,+,AA,PGG2,TXA2,COX,阿司匹林的作用特点,阿司匹林具有解热镇痛、抗炎，抗血栓的心血管系统疾病预防作用。 缺点是对胃粘膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血。 成盐、成酯得到改善：（没有显出来的羧基COOH）。,赖氨匹林 aspirin lysine 成盐,贝诺酯（扑炎痛） Benorilate 成酯,阿司匹林的代谢,Aspirin的代谢主产物为葡萄糖醛
8、酸或甘氨酸的结合物，并与此种形式排出体外。,水杨酸甘氨酰 Salicylglycine,水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide,水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide,底下两产物名称一样,阿司匹林 Acetylsalicylic acid,水杨酸 Salicylic acid,药物效力动力学,镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛（可能作用于下视丘）的可能性； 消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑
9、制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关； 解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关； 抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；,不良反应,较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于该品对胃粘膜直接刺激引起）等胃肠道反应。 胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸短促、呼吸困难或哮喘、胸闷 皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等,对乙酰氨基酚 Paracetam
10、ol,化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide） 商品名：扑热息痛。,为苯胺类解热镇痛药,苯胺类解热镇痛药发展历史,乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide,非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大,扑热息痛 Paracetamol 1893年上市 一直沿用,性质,【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦 ，本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶 【性状】对乙酰氨基酚在空气中稳定，但在水解出游离的氨基酚能被氧化而产生杂质，其在水溶液中的稳定性与溶液的PH有关，在PH6时最稳定，在酸性和碱性条件下。,【药理毒理】
11、本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药,作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。,【适应症】用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。 【不良反应】常规剂量下，对乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起恶心、呕吐、出汗、腹
12、痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。 【禁忌症】对本品过敏及严重肝肾功能不全者禁用。,吡唑酮类,代表药物：羟布宗 别名： 羟基保泰松 Oxyphenbutazone,结构和化学名,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione 分子式：C19H20N2O3 分子量：324.37,发现-羟布宗,1961年发现保泰松 (Phenylbutazone)体内的代谢物羟布宗（Oxyph
13、enbutazone） 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,Phenylbutazone的构效关系,羟布宗,【性状】：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味苦。在丙酮中易溶，在乙醇、乙醚或氯仿中溶解。在水中几乎不溶，在硷液中溶解。熔点96。 【作用与作用机制】：用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。常需连续给药或与其他药交互配合使用。用于丝虫病急性淋巴管炎。但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，对炎性疼痛效果较好。,【注意事项】：用于心脏病、高血压、消化道溃疡、肝肾功能不全、水肿及白细胞减少患者禁用。用药期间宜定期检查白细胞及肝功能，并限制食盐摄入量。 【临床应用】：用於风湿性疾病
14、，如强直性脊柱炎、骨关节炎和类风湿性关节炎。,甲芬那酸 （又名甲灭酸）,本品溶解在三氯甲烷中，在紫外灯（254nm）下显强烈绿色荧光。 本品加硫酸溶解，再加重铬酸钾既显深蓝色，随即变为棕绿色。,理化性质,1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。,【适应症】 甲芬那酸可以减轻发炎的症状与红肿，也可以减轻子宫收缩的症状，不过目前仍然不清楚其减轻症状的原因。然而，目前一般都认为与甲芬那酸抑制环氧化酶第I型和第II型，进而降低前列腺素的合成分泌有关。 【用量用法】 口服：首次服05g，以后每6小时服025g，服药不超过1周。 【注意事项】 1.偶有胃部不适、腹泻、皮疹。2.可加重哮喘，哮喘病人慎用。,谢谢,
