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1、第18章 解热镇痛抗炎药,一、概述：,解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic antiflammatory drugs）是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热镇痛和消炎抗风湿作用的药物。 由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）,NSAIDs共同的作用机制：抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成。 COX有COX-1和COX-2两种同工酶。 COX-1 保护稳定细胞, 保护粘膜等 COX
2、-2 存在于炎症组织, 致炎致痛 NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,
3、表 COX-1和COX-2的特性,共同作用 1解热作用 特点： 降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理： 抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药。,2.镇痛作用 疼痛原因：炎症或损伤 局部产生和释放致炎物质（缓激肽，5-HT、PG等） 引起疼痛 PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强 镇痛机制： NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX） PG 中等程度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 不产生欣快感与成
4、瘾性。,3.抗炎作用 除苯胺类均有此作用。 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。 特点：（1）不能根治，只能对症不能对因。 （2）抗炎作用糖皮质激素，但不良反 应较少，故常用。 用途：可用于风湿、类风湿关节炎及其它炎症。,二、 非选择性环氧酶抑制药,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸 体内过程 口服后迅速从胃肠黏膜吸收。 分子中的酯键易被肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解。 血中主要以水杨酸盐形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。 水杨酸血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度。,作用及应用
5、,1解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,2.抗血栓形成 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓） 机理： 小剂量 TXA2 、PGI2 （抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集） 3.其他 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,不良反应 1.胃肠
6、道反应 最常见 口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐； 抗风湿剂量可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。 2.凝血障碍 一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。 大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（VitK对抗）。 严重肝损， VitK缺乏，低凝血酶原血症禁用，术前一周停用。,3过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，过敏性休克等。 罕见“阿司匹林哮喘”（是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致）。 其中哮喘可致死，且Ad治疗效果差， 而抗组胺药、糖皮质激素效果好。 有哮喘史者、
7、慢性荨麻疹患者禁用,4. 水杨酸反应 阿司匹林剂量过大时（5g/日），可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退，总称为水杨酸反应。 严重中毒者应立即停药 静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿中排出。,5瑞夷(Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林可能引发严重肝功能不良合并脑病。 虽少见，但可致死。 故儿童患病毒感染时应慎用本品。（用对乙酰氨基酚）,药物相互作用 1.本品可从血浆蛋白上置换出双香豆素类抗凝药、游离型双香豆素，抗凝作用，易致出血。 2.与磺酰脲类降血糖药合用时，游离甲磺丁脲，降糖，易致低血糖。 3.与糖皮质激素合用时，可由蛋白置换使激素抗炎作用
8、增强，但易致消化性溃疡，不宜合用。 4.呋塞米、甲氨蝶呤、青霉素 竞争肾小管分泌部位 蓄积中毒,对乙酰氨基酚（苯胺类）,又名扑热息痛（paracetamol） 作用特点： 具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。 主要用于解热和镇痛。 常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,吡唑酮类,早期是5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，除安乃近限制使用外，其余均退出了临床。,3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎
9、治疗的一大突破。但是毒副作用较大，现已少用。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,吡唑酮类,吲哚美辛（乙酸类）,消炎痛 强力镇痛消炎药，对炎症性疼痛作用显著 对痛风性关节炎，骨关节炎疗效较好 不良反应多（3050%患者用治疗量的吲哚美辛后会发生不良反应），仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例,布洛芬（丙酸类）,芬必得、美林 优点： 相对安全，世界卫生组织推荐儿童使用 控制持久高热的效果好，多用于高烧不退 镇痛作用强，比阿司匹林强16-32倍,吡罗昔康（piroxicam） 美洛昔康（meloxicam） 作
10、用特点： 吡罗昔康对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血浆t(1/2)长（36-45h），用量小，每天服1次（20mg）。 美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。,三、选择性环氧酶-2抑制药 塞来昔布（celecoxib） 解热、镇痛和抗炎作用. 2. 选择性抑制COX-2（强COX-1 数百倍）, 治疗量 对COX-1型无明显影响。 3. 应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后 镇痛、 牙痛、痛经等。 4. 不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害。,三、选择性环氧酶-2抑制药,尼美舒利(nimesulide)
11、 作用特点 1. 新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2。 2. 抗炎作用强、不良反应小； 3. 主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗。,四、解热镇痛药复方制剂,1. 常与抗过敏药（减轻头痛、鼻塞症状）、 咖啡因（对抗中枢抑制作用）、镇咳祛痰药（伪麻黄碱）等配伍，缓解头痛和感冒等症状。 2. 复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血 细胞有毒性，要提高警惕。,去痛片和止痛片区别,去痛片：又名镇痛片、索密痛 非那西丁、咖啡因、氨基比林、苯巴比妥 用于发热、头痛、牙痛、关节痛、痛经及其它各种慢性钝痛的治疗。 止痛片：又名复方阿司匹林、APC， 由阿司匹林、非那西丁、咖啡因等药物组合而成 有解热镇痛作用，一般用于伤风、感冒、头痛、牙痛、及小儿高热等病症。 患有胃病和十二指肠溃疡者忌用止痛片,Aspirin 和Morphine 在镇痛作用方面的比较,本类药具有解热、镇痛，且多数有消炎抗风湿作用，有的尚有抗血小板聚集作用。本类药最基本的作用机理是抑制PG合成酶。本类药虽抗炎作用小于甾体激素，但不良反应相对较少、较轻，故临床上仍普遍使用。本类药品种很多，但作用性质相似，其差异仅在作用强度和不良反应上，故根据病人情况、药源等因素选择使用。,小 结,思考题,解热镇痛药和镇痛药有何区别 阿司匹林的药理学作用、机制及临床应用 阿司匹林的不良反应,
