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1、第十八章 解热镇痛抗炎药,药学院 管立,解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 是一类具有解热、镇痛，大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。,又称为非甾体抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs),表 COX-1和COX-2的特性,1、解热作用： 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。,解热镇痛抗炎药的基本作用,3、抗炎作用 ： 具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,2、镇痛作用 ： 中等强度的镇
2、痛作用，无成瘾性 。主要作用部位是在外周。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中枢PG的合成增加 体温调节中枢 体温调定点上调 体温升高（发热）,（）,解热镇痛药,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG （PGE1、PGE2、PGF2） 感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,致痛,（）,解热镇痛药,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,一、水杨酸类,阿司匹
3、林(aspirin ，乙酰水杨酸),药动学： 在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。 水杨酸与血浆蛋白结合率80-90%。 口服小剂量（1g以下）乙酰水杨酸时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约23小时。,药理作用及应用,(一)解热作用 1.仅使高热体温降至正常，对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程，不影响产热程。 3.用于感冒发热。,(二)镇痛作用 1. 无欣快感、耐受性，不引起呼吸抑制。 2. 对慢性钝痛有效，用于肌肉痛、关节痛、痛经，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周.,阿斯匹林 吗啡 作用部位 主要在外周 中枢 作用机制 抑制P
4、G合成 激活阿片受体 作用强度 中等 强大 临床应用 慢性钝痛 剧烈疼痛 成瘾性 无 易产生,(三） 抗炎抗风湿 是目前治疗风湿及类风湿性关节炎的首选药物， 最好用至最大耐受量，每日口服34g， 应监测病人血药浓度。,（四）抗血栓 阿斯匹林能不可逆抑制血小板的COX 减少血栓素（TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。 小剂量应用可抑制TXA2合成，而不影响前列环素（PGI2）合成。,血小板膜磷脂,PG合成酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,阿司匹林,（）,前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集
5、抑制剂，血管壁可生成PGI2。 阿司匹林小剂量抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。 大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。,不良反应：,1）胃肠道反应 恶心、呕吐 较大剂量口服可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血，抑制胃粘膜合成PG，减少了内源性的PG对胃粘膜有保护作用。,2）凝血障碍 一般剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集，延长出血时间。 长期服用，还能抑制凝血酶原形成，造成出血倾向，维生素K可以预防。 严重肝功能不全、凝血酶原合成功能低下、维生素K缺乏等均应避免服用，手术前一周应停用。
6、,3）水杨酸反应 乙酰水杨酸剂量过大（5g/日）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，称为水杨酸反应。 严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液。,4）过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，导致支气管痉挛，诱发哮喘。,5）瑞夷（Reye）综合征 据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险，表现为肝损害和脑病，虽少见，但可致死
7、。,药物相互作用： 本药与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。 本药也可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。 与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。 本药妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。 与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛） 是非那西丁的体内代谢产物。 特点： (1)解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但无明显抗炎抗风湿作用。 (2)常用于感冒发热及慢性钝痛。 (3)短时
8、或应用次数较少时，不良反应很少见。 若大剂量或长期用药则可产生严重的肝 、肾功能损害。,三、吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone） 羟基保泰松 （oxyphenbutazone羟布宗） 特点： (1)抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 较大剂量保泰松，减少肾小管对尿酸的重吸收。 (2)可以用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。 (3) 不良反应多而严重，临床不作为首选药物。,四、吲哚乙酸类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） (1)最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。 (2) 治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，其他药不能耐受或疗效不显著者，癌性发热及其
9、他不易控制的发热。 (3)不良反应严重。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，可引起“阿司匹林哮喘”。,五、芳基烷酸类,布洛芬（ibuprofen） 萘普生（naproxen） 酮布芬（ketoprofen） 非诺洛芬（fenopofen） 氟苯布洛芬（flurbiprofen）,特点： (1)血浆蛋白结合率高 (2)作用强大，抗炎作用突出。 (3)临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。 (4)胃肠反应发生率，耐受性好。,六、选择性COX-2抑制剂,吡罗昔康（炎痛喜康） 为强效、长效解热镇痛抗炎药。优点：血
10、浆半衰期长、用药量小 。,尼美舒利（nimesulide） 选择性抑制COX-2，抗炎作用强而副作用较小。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率低。,第二节 抗痛风药,痛风： 体内嘌呤代谢紊乱尿酸蓄积尿酸在关节、肾及结缔组织中析出结晶引起炎症、疼痛。,药物治疗 急性发作：秋水仙碱、NSAIDs 慢性发作：丙磺舒、别嘌醇,秋水仙碱： 不直接影响尿酸，而是抑制痛风急性发作时的粒细胞浸润，减轻炎症反应。 不良反应多，胃肠道反应、肾和骨髓损害。,别嘌醇： 别嘌醇及其代谢物别黄嘌呤，均能抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成。 丙磺舒、苯溴马隆： 抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄。,8、阿司匹林防止血栓形成的机制是： A 激活环加氧酶，增加血栓素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成 B 抑制环加氧酶，减少前列环素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成 C 抑制环加氧酶，减少血栓素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成 D 抑制环氧酶，增加前列环素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成,10、阿司匹林与甲磺丁脲合用易引起低血糖反应是由于前者： A 从血浆蛋白结合部位置换甲磺丁脲 B 抑制肝药酶，减慢甲磺丁脲代谢 C 加快胃粘膜血流,增加甲磺丁脲吸收 D 酸化尿液增加甲磺丁脲在肾小管重吸收 E 以是都不是,
