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1、第三章 药物效应动力学,第一节 药物的基本作用 第二节 药物剂量与效应关系 第三节 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用 与 药理效应 （ drug action ） （ pharmacological effect ） 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）,药物作用（drug action）指药物对机体的初始影响，是动因。 药理效应（pharmacological effect）指药物作用的结果。 两者意义接近，习惯用法并不区分。但严格地说，二者是有区别的。,药物作用的特异性、选择性 （一）药物作用的特
2、异性（specificity） 专一性主要取决于药物的化学结构。 （二）药物作用的选择性（selectivity） 多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用的特性。,二治疗效果 1对因治疗（治本etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因素。 2对症治疗（治标symptomatic treatment）用药目的在于消除或减轻疾病症状。 细菌感染引起的发热用阿司匹林和用抗菌药有什么区别？,三药物作用的两重性 治疗作用（therapeutic action）凡符合用药目的或能达到防治效果的作用； 不良反应（advers
3、ereaction）凡不符合用药目的或产生对患者不利的作用。 药物对机体能产生预防和治疗作用，同时也会出现不良反应，称为药物作用的两重性。,（一）副作用（side reaction） 选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变 （二）毒性反应（toxic reaction） 用量大，用药时间过长，可预知，应避免,急性毒性 CVS、CNS、消化系统 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌,特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变,（三）后遗效应（residual effect） 血浓阈浓度以下，残存药理效应 短期；长期 （四）停药反应 （五）变态反应（allergic reaction） 特点：
4、致敏物：药物 代谢产物 杂质,免疫反应 半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关,（六）特异质 大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。 特点： 非免疫反应 高敏体质,与剂量有关 症状与药物固有作用有关,第二节 药物剂量和效应关系 Dose-effect relationship Structure activity relationship,什么是量效关系？ 如何反映量效关系？ 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。,一、量效关系（dose-effect relationship） 在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，也与药物效应成正比，这种关系称为剂量-效应关系。 （
5、一）药物剂量 一般是指每天的用量，可根据需要分次使用。,（二）量效曲线 用效应强度为纵坐标，药物剂量或血药浓度为横坐标作图即为量-效曲线（dose-effect curve）。 药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。,量反应（graded response）是指药物效应的强弱呈连续变化，并可用具体数量表示。,1量反应量效曲线 量效曲线包含如下四个特征性的变量：,（1）效价强度（potency）：是指药物产生等效反应的剂量或浓度。其数值越小则强度越大。 （2）最大效应强度（efficacy）：是指药物可产生的最大效应（maximal effect），也称效能。药物已达最大效应量时，若再增加
6、剂量，效应不再增加。,强度和效能的概念有明显区别，如图 2-2 所示，利尿剂,两者不一定一致。强度高的用量小，而效能高的效应强，各有特点。一般说来，效能高的药物会比效能低的药物取得更好的治疗效果。,（3）半数效应浓度或剂量（median effective concentration or dose，ED50）：由于对数量-效曲线为一条“S”型曲线，在 50%效应处斜率最大，故常用半数效应浓度或剂量反映药物的作用强度，其结果比较精确。 （4）最小有效量、最低有效浓度：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。,2质反应量效曲线 质反应（quantal response）也称全或无反应（all or
7、 none response）是指药物效应不呈量的连续变化，而只能用阳性或阴性数目表示者。,量效曲线上，药物的 50%效应可以是治疗作用、毒性反应或致死反应，其相应的剂量称作半数有效量（median effective dose，ED50）、半数中毒量（median toxic dose，TD50）和半数致死量（median lethal dose，LD50） 治疗指数（therapeutic index，TI）是表示药物安全性的指标，TILD50/ED50，此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,但是，仅用治疗指数评价药物的安全性存在一定缺陷。 结合安全指数（s
8、afety index，SI）和安全界限safety margin）评价药物的安全性更好。 安全指数=LD5/ED95； 安全界限=（LD1-ED99）/ED99100%。,第三节 药物与受体,药物的作用机制（mechanism of action），或称作用原理（principle of action），指药物在何处起作用及如何起作用。 药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。,一 受体研究的由来,1878 年 Langley 首先提出受体的假设 1909 年 Ehrlich 提出用锁与钥匙的假设来解释药物作用。,占领学说（occupation theory） 速率学说（rate
9、 theory） 二态模型（two model theory）,二 受体的概念和特性 1受体（receptor） 是一类介导细胞信号传导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 特点： 极高的识别能力,3配体（ligand） 是指体内能与受体特异性结合的物质称之。也称第一信使。如内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。,受体特性： 1.灵敏性（Sensitivity） 2.特异性（Specificity） 3.饱和性 (Saturable 4.可逆性 (Reversible) 5.多样性(multiple-v
10、ariation),(1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,三 受体与药物的相互作用 经典的受体学说占领学说 当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。,四、作用于受体的药物分类 按修正后的占领学说，药物与受体结合后要引起生理效应，必须具备两个条件，即具有亲和力和内在活性。 1亲和力（affinity） 是指药物与受体结合的能力。作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强。
11、 2内在活性（intrinsic activity，效应力，efficacy） 是药物本身内在固有的，与受体结合后可引起受体激动产生效应的能力。,根据其结合后产生的反应，可分成三种类型： （1）激动药（agonist，兴奋药）：指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。 （2）拮抗药（antagonist，阻滞药，blocker）：指具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。,按作用性质分为竞争性和非竞争性： 竞争性拮抗药（competitive antagonist）：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。 特点：激动药Emax不变;激动药量效曲线右移 非竞争性拮抗药（noncompeti
12、tive antagonist）：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 特点： Emax下降;曲线右移 （3）部分激动药（partial agonist）：这类药物的亲和力较强，但内在活性弱，具有激动药和拮抗药双重特性的药物。,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,五 受体的类型 根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类 1配体门控离子通道受体（ligand-gated ion channel receptor） 2G 蛋白偶联受体（G-p
13、rotein coupled receptor） 3酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor） 4细胞内受体（Intracellular Receptor） 5细胞因子受体 6其他酶类受体,1配体门控离子通道受体（ligand-gated ion channel receptor）,2G 蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor）,3酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）,六 细胞内信号转导 可能存在多种细胞外信号物质共用一种或几种细胞内信使物质和效应体系发挥作用的现象（图 2-9）。多数信息转导需要第一信使、第二信
14、使及第三信使的转导。,七 受体的调节 受体的调节方式有增敏和脱敏两种类型。 1受体脱敏（receptor desensitization） 指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。称之为受体的下调（down- regulation） 2受体增敏（receptor hypersensitization）指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。称之为受体的上调（up-regulation）。,药物作用的非受体机制 药物除了与受体结合产生作用外，不少药物并不与受体作用也能引起细胞功能的变化。非受体结合的药物作用机制主要有如下几种： 1影响酶 2影响离子通道 （1）抑制： 3影响转运 （2）激活： 4影响代谢 （3）复活： 5影响免疫 （4）诱导： 6理化反应 （5）生成或补充： 7补充机体缺乏的物质,
