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1、第十八章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药,第一节 解热镇痛抗炎药 （anti-pyretic analgesic and anti-inflammatory agents） 这类药物具有解热、镇痛，其中大多数还有抗炎、抗风湿作用。,按化学结构可分为四类：水杨酸类（阿司匹林，水杨酸钠）、苯胺类（非那西丁，扑热息痛）、吡唑酮类（保泰松，羟基保泰松）、和其它抗炎有机酸类（吲哚美辛等）。其共同的作用机理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。,一 、水杨酸类（salicylates） 包括阿司匹林和水杨酸钠。 阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）
2、,药动学 1吸收、分布：口服由胃肠道迅速吸收，2小时后血药浓度达高峰，体内迅速水解成水杨酸,因此阿司匹林血浆浓度低, 血浆t1/2只有20分钟左右。水解后生成的水杨酸盐迅速分布到全身组织，也能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。阿司匹林与血浆蛋白结合较少，而水杨酸盐结合率高，可达80-90%。,2消除（代谢+排泄）：水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限，当口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行（指数衰减），半衰期短（2小时左右）；大剂量用药（1g）时，水杨酸生成量增大，代谢转变为零级动力学进行，半
3、衰期大大延长（可达15-30小时）；,由于超过葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合能力，尿中也有大量水杨酸原型排出。在这种情况下，尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，此时如服用碳酸氢钠使尿呈碱性，水杨酸盐解离增多，再吸收减少而排泄增多，降低其血浆浓度，解救水杨酸中毒。,药理作用与临床应用 1 解热作用：人的丘脑下部有体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的调节，使体温维持于相对恒定水平（正常人约37左右）。,外热源（病原体及其毒素）刺激体内中性粒细胞，产生并释放内热源（实质是一种对热不稳定的蛋白质），进入中枢神经系统，使之合成与释放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于体温调节中枢，使调定点提高至3
4、7以上，产热增加，散热减少，使体温升高。,水杨酸类等解热镇痛药抑制PG合成酶（一种环加氧酶），减少下丘脑体温调节中枢PG的合成与释放, 主要是通过增加散热过程（表现为血管扩张，出汗增加），使升高的体温降至正常。解热镇痛药的降温作用不同于氯丙嗪，仅使发热病人的体温恢复正常, 对正常人体温无明显影响。,阿司匹林有较强的解热作用，常与其它解热镇痛药配伍组成复方，用于感冒发烧的病人，使体温下降，脉搏变慢，全身症状好转。,2 镇痛作用：作用部位主要在外周。组织损伤或炎症时，局部炎症细胞产生与释放致痛物质（组胺、缓激肽、慢反应物质（SRS-A，白三烯类）、5-HT等），作用于痛觉感受器，引起疼痛。在此过程
5、中，PG除自身有致痛作用外，还能提高痛觉感受器的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。水杨酸类等解热镇痛药抑制外周疼痛部位PG的合成而具有镇痛作用。,阿司匹林对慢性钝痛有效, 无成瘾性。适用于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛等。 3 消炎抗风湿作用：PG是参与炎症反应的重要活性物质。炎症局部有大量的PG产生，PG本身是一种致炎剂，除具有扩张血管、增加白细胞趋化性外，还与其它致炎物质如缓激肽、组胺、5-HT、白三烯类（LTs）等有协同作用。,阿司匹林抑制炎症反应PG合成，炎症减轻；另外，还具有抑制白细胞聚集，降低白细胞趋化性，以及减少缓激肽形成，抑制透明质酸酶，保护溶酶体膜，抑制水解酶释放等多
6、种作用，从而缓解炎症，是消炎抗风湿的首选药。,用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。但阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。,4 抗血栓形成作用：血小板在受到诱发聚集的因子（如胶原、凝血酶等）作用时，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，释放花生四烯酸，又在环加氧酶的催化下，生成环内过氧化物（PGG2，PGH2），再经TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxane A2），从而引起血小板聚集，血管收缩，血栓形成。,小剂量阿司匹林
7、抑制血小板的环加氧酶(PG合成酶), 减少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成, 反而促进血小板聚集和血栓形成。所以，临床上应用小剂量（每日300mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。,5.驱除胆道蛔虫：阿司匹林在肠道水解为水杨酸和醋酸，使胆汁呈酸性，蛔虫厌酸而退出胆道，可用于治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。,不良反应及应用注意 1 胃肠道反应：口服可因刺激胃黏膜或作用于延脑催吐化学感受区（CTZ）而引起胃部不适、恶心、呕吐；较大剂量长期应用可致胃溃疡及胃出血。饭后服，同服碳酸氢钠等制酸药或服用肠溶片，可使反应减轻。胃溃疡患
8、者应慎用或禁用。,2 凝血障碍：抑制血小板聚集，延长出血时间，大剂量长期服用，还可抑制肝脏凝血酶元的合成，延长凝血酶元时间。维生素K缺乏、血友病及手术前应避免使用阿司匹林，以防出血。,3 过敏反应：少数病人可见皮疹、荨麻疹、血管运动性水肿，甚至过敏性休克。一些哮喘患者服用阿司匹林后可能诱发哮喘, 称为阿司匹林哮喘。发生机理可能与抑制PG合成有关：,PGE2具有支气管扩张作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成减少，支气管扩张作用减弱，收缩作用占优势而诱发哮喘。抑或PGs合成受阻，导致脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。因此，哮喘患者、有过敏史
9、者禁用。,4 水杨酸反应（中毒反应）：大剂量（5g/日）应用，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退、视力下降及精神失常等症状，是水杨酸中毒的表现，称为水杨酸反应。严重中毒时尚可有过度呼吸、酸碱平衡紊乱、出血性紫癜、甚至高烧昏迷而危及生命。,一旦发生，立即停药，并静滴碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸盐排泄，减轻中毒。 禁忌症 胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、慢性荨麻疹慎用或禁用。,水杨酸钠（sodium salicylate） 体内过程、药理作用、不良反应与阿司匹林基本相同。特点是对胃肠刺激作用更大, 无抗血小板聚集作用, 一般只作抗风湿用。,二、苯胺类,对
10、乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚(醋氨酚，acetaminophen，扑热息痛，paracetamol)是非那西丁（phenacetin）的体内代谢产物，由于非那西丁还在体内代谢生成毒性产物，引起溶血及高铁血红蛋白症，现已不用。,药动学 口服易吸收，0.5-1小时血药浓度达高峰，主要与葡萄糖醛酸（60%）和硫酸（35%）结合为无活性代谢物，另有极少部分代谢为对肝有毒性的羟化物。,药理作用与临床应用 解热镇痛作用缓和持久，解热作用强度与阿司匹林相似。镇痛效果较差。抗炎抗风湿作用很弱，无实用价值。常于其它解热镇痛药配伍组成复方，临床上用于一般的解热镇痛，以及对阿司匹林不耐受或过敏者。,不良反应 治疗量少见
11、。大剂量可引起高铁血红蛋白症。儿童及新生儿肝肾功能发育不全，应避免应用。,三、 吡唑酮类（pyrazolones）,包括保泰松（phenylbutazone，布它酮，butazolidin）和羟基保泰松（oxyphenbutazone） 羟基保泰松是保泰松的体内代谢产物。,药动学 保泰松口服吸收迅速而完全，2小时血药浓度达高峰，98%与血浆蛋白结合，然后缓慢释放，故作用持久，血浆t1/2可长达50-60小时。该药可穿透滑膜，关节腔内的浓度可达血浓度的50%，并能保持较高浓度达3周之久。,保泰松主要由肝药酶代谢为羟基保泰松，仍具有药理活性。羟基保泰松与血浆蛋白结合率也很高，血浆t1/2可长达数日
12、。保泰松及其代谢物由尿缓慢排出。长期服用保泰松可致羟基保泰松蓄积而造成中毒。,药理作用与临床应用 作用机理也是抑制PG的生物合成。其特点是抗炎、抗风湿作用强,而解热镇痛作用较弱, 临床上主要用于： 风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、血栓性静脉炎，尤其对急性进展期有较好疗效；,某些难于控制的长期发热，如恶性肿瘤、顽固性结核以及寄生虫病（急性丝虫病、急性血吸虫病）引起的发热； 保泰松在体内侧链羟化生成-羟基保泰松，无抗炎抗风湿活性，但可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸排泄，较大剂量的保泰松可用于急性痛风的治疗。,不良反应及应用注意 毒性较大，故用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长。 1 胃肠
13、道反应：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻等多见，大剂量也引起溃疡及出血，溃疡患者禁用。,2 水钠潴留：促进肾小管对钠、水的重吸收，使尿量减少，引起水肿。严重者可导致心衰、肺水肿。故用药时应注意忌盐。高血压、心功能不全者禁用。 3 过敏反应：可见皮疹以及剥脱性皮炎、血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏及再生障碍性贫血，应注意检查血象。,4 其它：抑制甲状腺摄取碘，偶致甲状腺肿大及黏液水肿；大剂量可引起肝、肾损伤，肝肾功能不良者禁用。,药物相互作用 1.血浆蛋白结合率高，通过血浆蛋白结合部位的置换，可加强口服降血糖药、抗凝药、皮质激素、磺胺药、苯妥英钠等药的作用及毒性，合用时应予注意。 2.诱导肝药酶，除
14、加速自身代谢外，还可使强心甙、苯妥英钠等药物的代谢加快，合用时应适当增加剂量。,四、吲哚乙酸类 吲哚美辛(indomethacin，消炎痛) 药动学 口服吸收迅速而完全，1-3小时血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率90%左右，主要由肝脏代谢，代谢物由尿、胆汁及粪便排出，t1/22-3小时。,药理作用与临床应用 消炎痛是很强的PG合成酶抑制剂，具有突出的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 对急性风湿性及类风湿性关节炎疗效与保泰松相似，对强直性脊柱炎、骨关节炎亦有效；,解热镇痛效力与阿司匹林相似，对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效； 对痛风的急性发作亦有效。 不良反应及应用注意 不良反应多，治疗量下可达3
15、5-50%，有20%病人被迫停药。,1 胃肠道反应：常见食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等多见，上消化道溃疡，甚至出血、穿孔及急性胰腺炎。 2 中枢神经系统：头痛、眩晕、及抑郁性精神病。 3 造血系统：可引起血小板减少、粒细胞减少及再生障碍性贫血等。,4 过敏反应：常见皮疹、哮喘，与阿司匹林有交叉过敏反应。因此，阿司匹林哮喘者也禁用消炎痛。 禁忌症 孕妇、哮喘、溃疡病、癫痫、巴金森病及精神病人禁用。,五、其它类 灭酸类药物有甲灭酸、氯灭酸等；丙酸类有布洛芬和萘普生等；昔康类炎痛喜康等。 六、解热镇痛药的复方配伍 常制成复方制剂, 如APC、复方扑尔敏片等。目的不外乎增强疗效，减少用量或减轻不良
16、反应。常用的复方制剂见表。,第二节 抗痛风药,痛风( gout)是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。,在痛风急性发作的治疗中，除阿司匹林、水杨酸和托美汀外， NSAIDs中的吲哚美辛较为常用。奥沙普嗪( oxaprozin)除具有镇痛、抗炎作用外，还能促进尿酸的排泄，也是较好的抗痛风药；但不能用于尿结石患者。目前痛风急性发作主要采用秋水仙碱和 NSAIDs，慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。,别嘌醇 （alIopurino1） 为次黄嘌呤异构体。口服易吸收，约70经肝脏代谢为有活性的别黄嘌呤。别嘌醇和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。不良反应少，偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶升高和粒细胞减少等。,丙磺舒（probenecid） 口服吸收完全，血浆蛋白结合率8595%，大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，同时竞争性抑制尿酸的再吸收
