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1、祝贺大会胜利召开！预祝大会圆满成功！,常用口服降糖药的临床应用,管庆波 山东省立医院,主要内容,2型糖尿病的现代认识 常用口服降糖药的特点和进展 口服降糖药联合治疗,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全,Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素抵抗, 肝糖原产生, 葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式,著名流行病学家Paul Zimmet 在2004EASD大会开幕词中指出： 心血管科正在悄悄地“偷走”糖尿病患者,第40届欧洲糖尿病学会（EASD）年会2
2、004年9月,21世纪控制2型糖尿病的方向,血糖达标（糖尿病治疗的首要目标） 针对胰岛素抵抗 保护细胞功能 全面达标 全面控制心血管疾病的危险因素,理 性 化 治 疗 方 案,根据2型糖尿病病因和自然病程中不同时期的病理生理特点对应采用不同的药物治疗方案而提出的新治疗概念 保护胰岛功能 模拟生理恢复早期胰岛素分泌 改善胰岛素抵抗 把能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛细胞和对大血管有保护作用的药物，作为 一线治疗药物 联合治疗的基础用药,主要内容,2型糖尿病的现代认识 常用口服降糖药的特点和进展 口服降糖药联合治疗,当今四大类降糖药物,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类物
3、 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：TZD,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,益 处,降低血糖，减少微血管病变 所有 减少大血管病变 二甲双胍（+），糖苷酶抑制剂 (+)，格列酮类() 保护细胞功能 ,延缓疾病发展速度 格列酮类(+)、格列奈类（）,促进胰岛素分泌的药物(1)磺 脲 类,磺脲类（SU）,兴奋细胞分泌胰岛素 兼有胰外作用 降低血糖、
4、减轻糖毒性来改善胰岛细胞功能 小剂量可能有保护胰岛功能的作用？ 大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？ UKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用 对细胞功能的长期影响有待于循证医学证实,Kir6.2,Ca2+,Ca2+,kATP,SUR1,去极化,ATP及磺脲受体结合过程,瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合,格列本脲与SU受体上分子量大的140Kda亚基相结合 格列美脲与SU受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用药,ATP敏感的钾通道（KATP ）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道（ Kir6.X ）构成通道的功能单位， 磺脲
5、受体（SuR）是通道的调节单位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,磺脲类受体存在的部位,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 重度低血糖的发生率较少 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用 降糖以外的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集 提高病人依从性,瑞易宁(格列吡嗪控释片)
6、 5mg/片 每日1-4片顿服,药物室（格列吡嗪）,服用方便，每日一次； 在24小时内以恒定速率释放； 不会增加体重； 对血脂没有负面影响； 提高治疗依从性。 不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,胃肠传输系统(GITS)技术,药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液,挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成,包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物,释放药物,达美康缓释片 亲水基质剂型,羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度,达美康缓释片剂型特点,接近完全的生物利用度 ( 97%) 减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg） 吸收不受食物的影响 一天
7、一次,每天2-4片,P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157,第三代磺脲类药物格列美脲,格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱， 对缺血预适应影响较小 胰外降糖作用较强，节省胰岛素; 同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗 低血糖较少 每日1次服药，顺应性较好，18 mg/d。 格列美脲片剂型：1mg，2mg，3mg。,促进胰岛素分泌的药物 (2)格列奈类,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的
8、模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好 不影响心脏缺血预适应。 发生低血糖的机会较低。 对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类） 瑞格列奈（Repaglinide，诺和龙）,化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物 瑞格列奈与SU有以下区别 与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结合 促进胰岛素分泌作用较迅速，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用 快速超效小时达最大血药浓度，半衰期小时,瑞格列奈模拟生理性胰岛素分泌 有效降低血糖水平,单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖，HbA1c 与二甲双胍、拜糖平联
9、用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用 此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就时服用 能否减轻对细胞的刺激，从而减慢继发性失效时的发生上有待长期观察作出评价 剂量：0.5mgmg，餐前服用。,化学结构：为苯丙氨酸衍生物 作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 具快速降低餐后高血糖的作用 单独应用低血糖较少,非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类） 那格列奈(Nateglinide),0 1 2 3 4 5 6 7 8,唐力 120 mg 瑞格列奈2 mg 安慰剂,时间 (分),*与瑞格列奈相比p0.05,14名健康志愿者，交叉
10、、开放，在48小时内随机分别服用安慰剂，唐力120mg, 瑞格列奈2mg,120 100 80 60 40 20 0,0 12 24 36,胰岛素 (U/ml),*,*,120 100 80 60 40 20 0,胰岛素 (U/ml),时间(餐后小时),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Jyoti B et al. Diabetes Care. 2001,24:73-77,促进胰岛素分泌的药物 (3)胰高糖素肽-1(GLP-1) GLP-1类似物 DPP-4抑制剂,肠促胰岛素分泌因子 (Incretins),1935年，Heller, H证实十二指肠提取物可使餐后高血糖降低 1970年由猪肠
11、中分离出第一种 incretin-抑胃肽(GIP)，由于此物抑制胃动力及胃酸分泌，以后证实GIP以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌 1982年编码胰高糖素原的cDNA被克隆，预示胰高糖素原中还含有相关肽，包括GLP-1(胰高血糖素样肽- 1 )及GLP-2 GLP-1约占incretin的3/4，GIP约1/4,用胰岛素钳夹装置以静脉滴注葡萄糖模拟口服糖耐量的血糖曲线,相同的血糖曲线所引起的胰岛素分别曲线有显著差别,GLP-1分泌及灭活,抑制DPP-4增加活性 GLP-1,胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1),在葡萄糖刺激下, 由肠道L 细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素(incretin)
12、。 生物活性 促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备 促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡。 能恢复2 型糖尿病患者细胞功能。 抑制胰高糖素分泌 抑制食欲，可降低体重 延缓胃内容物排空,由于半衰期短(不到2 min)，需持续静滴,应用受到限制 由血液中二肽酶(DPP - ) 降解 目前研究的重点在于延长GLP - 1 活性 GLP - 1 类似物 DPP - 抑制剂。,胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1),胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1)类似物,exendin 4(艾桑丁-4) 为一天然的GLP-1类似物,39肽，源自南美洲蜥蜴(Gila monster lizar
13、d)唾液腺 与GLP-1具有高度同源性(氨基酸序列呈53%同源性), EX-4 可与GLP-1受体结合，为一完全的受体激活物,能发挥GLP-1生物作用。 由于Exendin-4 不被DPP-的底物,不被迅速降解,作用时间延长 皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持续静脉或皮下滴注方能奏效,胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1)类似物,Exenatide（倍它，美国Amylin和Eli Lilly公司）是人工合成的exendin-4。是目前唯一完成新药注册前临床研究的GLP-1类似物 Liraglutide （丹麦Novo Nordisk）：和血清白蛋白短暂结合,体内半衰期为10h。
14、已进入3期临床。 法国Aventis公司和丹麦Zealand公司近期又宣布合作研究Exendin-4的另一衍生物ZP10。,DPP - 抑制剂,DPP - ：丝氨酸蛋白酶,能分解2号位点为脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括GLP1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) 。 DPP - 抑制剂的作用 可保护内源性GLP-1、GIP免受DPP-IV的迅速降解 加强GLP-1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应 可改善动物糖代谢，并对2型糖尿病取得了效果,其不良反应很少 已研制出数种口服有效的DPP-IV抑制剂 维格列汀Viltagliptin (Galvus) 西格列汀 Sitagliptin (Januvia),抑制DPP-4增加内源性活性 GLP-1,混合餐,GLP-1 (9-36) 无活性,维格列汀Viltagliptin (Galvus)、西格列汀 Sitagliptin (Januvia) 二者皆口服有效，迅速吸收 皆能抑制 DPP-4 活性，
