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1、第10章,药物对血液系统的毒性作用 制作者 08麻醉本科 徐倩 陈翔,第1节,血液系统的功能特点以及药物对血液 系统的毒性作用机制 制作者 08麻醉本科 陈翔,一、血液系统的药物毒性易感性,药物的血液毒性：药物对血液和造血组织产生毒害效应，从而影响血液的形成与功能 。 药物进入机体后，依靠血液来运输，完成吸收、分布、代谢和排泄等过程，外周血液中的各种成分与药物接触的机会较多，容易受到损伤；同时，造血系统具有携带氧、维持血管完整性及参与机体免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，使其对药物毒性具有极高易感性。因此，血液系统比机体的其他组织器官更容易受到药物的损伤。,二、药物血液系统毒性的
2、作用机制,1免疫机制 2抑制蛋白质合成 3抑制DNA复制 4阻断受体 5抑制酶活性 6影响氨基酸代谢 7影响激素水平,1免疫机制,有些药物具有半抗原特性，进入到体内与蛋白质结合或者被降解后，可获得免疫原性，而产生大量抗体。抗体可直接结合在靶细胞膜上，或与药物结合成复合体与靶细胞膜结合，进而破坏靶细胞。如，青霉素是很典型的半抗原型药物，能够破坏红细胞膜而诱发溶血反应；奎尼丁可刺激机体产生IgG，进而破坏血小板导致药源性血小板减少症。,2抑制蛋白质合成,氯霉素通过抑制细菌蛋白质合成发挥杀菌作用，其作用机制为作用于细菌70S核糖体的50S亚基，阻止转肽反应从而影响肽链延伸。而人体骨髓造血细胞内线粒体
3、中也含有70S核糖体，因此氯霉素能够抑制骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。,3抑制DNA复制,DNA的复制过程是在间期，DNA是否复制完毕是细胞能否进入分裂期的前提。一些抗癌药物能够抑制癌细胞恶性增殖，就是使癌细胞的DNA的复制过程受到抑制，细胞就无法进入分裂期，只能停留在间期，因此无法继续增殖。但这些抗癌药物也可同时抑制正常造血干细胞的增殖，因而诱发再生障碍性贫血。比如烷化剂所含烃基可与DNA链中的鸟嘌呤交叉连接，抑制DNA复制，诱发再生障碍性贫血以及药源性白血病。,4阻断受体,一些受体阻断剂在发挥药理作用的同时，也同时阻断了造血干细胞膜上的相应受体，因此影响了造血干细胞的功能。例如H2受
4、体阻断剂西米替丁可诱发再生障碍性贫血。,5抑制酶活性,酶是维持血液系统正常运行的重要因素之一，某些药物能够破坏血液系统中的酶活性从而引发血液疾病。例如阿司匹林通过乙酰化血小板环聚酶以及纤维蛋白原，干扰止血过程，加速纤溶，导致出血；氯霉素降低铁鳌合酶以及ALA合酶活力，引起缺铁性贫血。,6影响氨基酸代谢,维生素B12作为辅酶参与甲基的转移，当缺乏时体内的一碳单位代谢就会受到阻碍。新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸等药物影响维生素B12的吸收，导致巨幼红细胞性贫血。,7影响激素水平,如吲哚美辛竞争性抑制环氧酶，影响TXA2合成，血凝机制遭到破坏造成出血；同时，也抑制PG的合成影响骨髓前体细胞的分化和成
5、熟，从而导致再生障碍性贫血。,第2节,药物血液系统毒性的类型及常见药物 制作者 08级麻醉本科 徐倩,一、药物对红细胞的毒性,对红细胞的直接毒性作用 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血,（一）高铁血红蛋白血症： 血红蛋白中的亚铁离子对化学氧化极为敏感，可失去一个电子变为三价铁离子，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白超过血红蛋白总量的1%时，称高铁血红蛋白血症,高铁血红蛋白形成：Fe2+ Fe3+ 按作用机制分为直接和间接氧化物两大类 直接氧化物主要为硝酸盐类,间接氧化剂多为硝基和氨基化合物,与高铁血红蛋白血症有关的常见药,代表药
6、物： 伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）： 其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。,（二）溶血性贫血,包括免疫机制和非免疫机制（氧化溶血） （1）免疫性溶血性贫血：如青霉素引起的免疫性溶血反应。,（2）非免疫性溶血性贫血：氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物 如：伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等 机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变
7、性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）。,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（ G-6-PD缺乏者）,（3）机理不明的溶血性贫血：某些药物引发的溶血反应与氧化性和免疫性反应无关，统称为机理不明的药物溶血，一般具有剂量的相关性。如磺胺类、硝苯地平,1缺铁性贫血 药物有：异烟肼，吡嗪酰胺以及氯霉素等。 2巨幼红细胞性贫血 奥美拉唑，乙胺嘧啶 3再生障碍性贫血 （1）药物毒性剂量引起的再障：多种抗肿瘤药如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安等 （2）药物超敏反应引起的再障：常见的有氯霉素类抗生素、抗甲状腺药（如他巴唑、甲亢平）、抗结核药（如异烟肼）、解热镇痛药（如氨基比林、保泰松）、磺胺类药物、驱虫
8、药等。,二、对骨髓抑制,骨髓抑制的临床表现血小板减少引起出血、贫血引起疲劳或心血管系统指标改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。 抗肿瘤药物（甲氨喋林）, 抗惊厥药(苯妥英钠),抗甲状腺药,磺胺类药,氯霉素,三、药物对白细胞的毒性,（一）白血病 （二）粒细胞缺乏症,（一）白血病,白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征是一系列的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。,引起的主要白血病： AML（急性骨髓性白血病）、 MDS（骨髓增生异常综合征） 可能机制： 母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA
9、加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等 使用化疗药物以及免疫抑制剂是诱发白血病的最常见因素。另外，氯霉素、保泰松以及依托伯苷都被证实能诱发白血病。,（二）粒细胞减少症,外周血白细胞总数持续低于4109/L，称为白细胞减少症，其最常见是由中性粒细胞减少所致。中性粒细胞减少至低于（0.51.0）109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。 1直接杀伤致粒细胞缺乏症 抗肿瘤药物和免疫抑制剂 2诱发免疫反应致粒细胞缺乏症 有部分患者对某些药物（磺胺类药物、解热镇痛药、抗生素等）产生超敏反应，除导致粒细胞减少外，还常伴有皮疹、荨麻疹、哮喘、水肿等表现。可以使白细胞产生抗体的药物
10、有氨基比林、氨苄西林、甲硫咪胺、苯妥英钠、利多卡因等。,四、药物对血小板以及凝血因子的毒性,（一）血小板减少症和血小板功能障碍 （二）出血性疾病,（一）血小板减少症,血液中血小板计数低于100109/L时称为血小板减少。 1）血小板生成减少： 骨髓抑制肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多： 免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。,（二）药物对血小板功能的影响,（二）出血性疾病,抑制凝血因子合成 凝血因子是参与血凝过程的各种组分，因子，的合成需要维生素K的参与，所以干扰维生素K的药物可以破坏这些凝血因子的产生途径。如华法林、双香豆素等口服抗凝药抑制维生素K环氧化物的还原，从而影响凝血因子的合成。 灭活凝血因子 如肝素为静脉抗凝剂，能灭活多种凝血因子。广泛应用于预防和治疗急性血栓形成。,促进纤维蛋白溶解 纤维蛋白溶解药将无活性纤溶酶原转化为有活性纤溶酶，通过纤溶酶降解纤维蛋白和纤维蛋白原，限制血栓增大和溶解血栓,第三节 药物血液毒性的评价,一.动物实验 二.体外检测法,
