药物代谢动力学_25课件

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1、第二章 药物代谢动力学（药动学）,学习重点 掌握基本参数及概念:生物利用度、血浆半衰期、表观分布容积、肝药酶抑制剂和诱导剂、首关消除、离子障、pKa、肝肠循环等. 掌握药物消除动力学：零级动力学,一级动力与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义. 熟悉药物的跨膜转运:被动转运和主动转运.了解吸收、分布、生物转化与排泄极其影响因素。,第二章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称药物的跨膜转运。 一、药物通过

2、细胞膜的方式 1、被动转运（passive transport) 分为简单扩散和滤过两种，多数药物按前者进行转运。 该转运是药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，其特点:不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。,第二章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称药物的跨膜转运。 一、药物通过细胞膜的方式 1、被动转运（passive transport) 分为简单扩散和滤过等，多数药物按前者进

3、行转运。 该转运是药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，其特点；不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。,被动转运 （1）简单扩散：药物依照脂溶性通过细胞膜。药物有解离型和非解离型两种互变形式：解离型药物脂溶性小（极性大），较难扩散；非解离型药物脂溶性大（极性小），易扩散。 （2）过滤（膜孔扩散）：小分子药物可直接通过生物膜的膜孔而扩散。 （3）易化扩散：也称不耗能载体转运。有载体、有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（特殊转运）,简单扩散的条件： 脂溶性（极性）、分子质量、浓度差。 脂溶性：绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱

4、酸性药物为例说明（Henderson-Hassalbalch方程） HA Ka为解离常数，是指酸或碱 在 解 离平衡时溶液中解离型与非解 Ka = 离型 浓度的比值。 - logKa= -log = - logH+ - log pKa = pH - log pH - pKa =log 取反对数得,pH分配学说：药物转运的速度取决于接触药物的环境pH和药物的pKa。,H+ + A-,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液

5、中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血浆中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,-,离子型,非离子型,BH+ ,B,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 H

6、A 占 99%. A- 占 1% 血浆中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,-,离子型,非离子型,BH+ ,B,简单扩散的规律： 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则相反，易由较碱侧进入较酸侧。 2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。 3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内

7、液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。,二、影响药物通透细胞膜的因素 药物通透细胞膜的速度与利用的膜面积大小有关。 药物通透细胞膜的速率与膜两侧的浓度差、膜面积、药物分子的脂溶度、细胞膜的厚度等因素有关。 血流量的改变也可影响细胞膜两侧的药物浓度差。 血流量丰富、流速快、可使药物的跨膜速率增高。,2、主动转运 ：也称逆流转运。 特点：逆浓度梯度透过细胞膜；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；具有饱和性（竞争性抑制）如青霉素与丙磺

8、舒。,第二节 药物的体内过程 一、吸收 1、胃肠道给药 (口服) （1）胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空迅速、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。 （2）肠：大部分药物在此吸收。因小肠全长280cm，直径4cm，表面积达200m2.。血流量大。肠内容物pH为4.88.2，有利于弱酸或弱碱性药物吸收,吸收 分布 生物转化 排泄,指药物自用药 部位进入血液 循环的过程。,药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝脏 体循环. 某些药物在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，叫做首关消除（first pass elimination)。 影响胃肠道吸收的因素： 1）药物本身的理化性

9、质（溶解度和解离速度）； 2）胃肠内容物； 3）胃肠蠕动； 4） 药物相互作用及其他。 口腔或直肠给药 吸收面积小，但避免首关消除,2、注射给药：有皮下注射、肌肉注射等。(静脉注射) 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素： 1）制剂的溶解度； 2）局部组织的血流量。 3、呼吸道给药: （吸入) 肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 4、皮肤粘膜给药：完整皮肤吸收能力很差，但脂溶性高的药物如硝酸甘油、敌百虫等可由皮肤吸收。促皮吸收剂氮酮等可促进药物经皮吸收。粘膜吸收能力强。 5、舌下给药: 舌下给药可避免口服后被肝脏代

10、谢,如硝酸甘油. 舌下给药可避免首关效应. 6、局部用药：鼻、眼、喉、阴道、直肠等部位产生局部作用。,二、分布 指药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力大者，药物分布的较多。 影响分布的因素： 1.药物的理化性质、脂溶性、毛细血管通透性及局部的pH值等因素有关； 2.药物与血浆蛋白的结合： 酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物多与1酸性糖蛋白结合。 （血浆蛋白） 结合型药物的特点： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过； （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的；,（4）具有饱和性和竞争性：在同时应用两种蛋白结合率都很高的

11、药物时，可发生竞争性置换现象。如抗凝血药华法林（结合率99%），保泰松（结合率98%）。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。用量加大，血药浓度增高时，结合量增加，而结合率降低。 3、器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。 肝、肾、脑等血 流量大，脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。当分布达到“平衡”时，各组织中药物浓度并不均等，这种“平衡”称为假平衡。,4、细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度： 碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿

12、。 5、体内屏障： （1）血脑屏障： 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。 （2）胎盘屏障：通透性与一般毛细血管无差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。 （3）血眼屛障:吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是血眼屛障所致。,三、代谢 （生物转化） （biotrans formation） 药物在体内的化学结构的变化称为生物转化。 （一）药物代谢的作用 代谢是药物在体内消除的重要途经。 （二）药物代谢的部位 肝脏是药物代谢的主要器官，还有胃肠道、肺、 皮肤、肾脏等。

13、 （三）药物代谢的步骤 氧化、还原或水解、结合,三、代谢 （生物转化） （biotrans formation） 药物在体内的化学结构的变化称为生物转化。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性大、水溶性高的代谢物而利于排出。生物转化与排泄统称为消除（elimination)。 1、生物转化步骤： 第一步为氧化、还原或水解，通常使药物失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。 第二步为结合，结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。,2、肝药酶：是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简称，主要成分是细胞色素p-450酶系统，简称CYP（还原型CYP与一氧化碳结合时，在波长

14、450nm处有一最大吸收峰，故名）。参与许多生理代谢物及数百种药物的转化。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。 肝药酶诱导剂 ：是指能诱导提高肝药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一。 肝药酶抑制剂：是指能降低、抑制肝药酶活性的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。,药物转化后其生物活性的变化形式： 1.由活性药物转化为无活性代谢物。这是药物最普 通的转化方式； 2.由无活性药物转化为活性代谢物。 环磷酰胺 醛磷酰胺； 3.由活性药物转化为仍有活性的代谢物。 非那西汀 扑热息痛； 4.由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物。 异烟肼 乙酰异烟肼。,四、排泄 排泄（ exc

15、retion)是药物的原型或其代谢物由机体排出体外的过程。 1、肾排泄：肾脏是主要的排泄器官 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。 （2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体； （3）肾小管重吸收：通过主动或被动过程重吸收。 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。,2 、消化道排泄：通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内,肠细胞膜上的P-糖蛋白也可将药物从血液内分泌排入肠道. 3、胆汁排泄：有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)，胆道引流病人药物血浆半衰期将明显缩短。 4、乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排泄。 5、其他途径排泄：肺、汗腺、唾液及泪液等，但量很少。