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1、第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,pharmacology,Drug,Body,pharmacodynamics,pharmacokinetics,药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄 ) 用数学的方法描述药物在机体内的量变规律,研究内容,In vivo process of drugs,吸收(absorption),代谢(metabolism),排泄(excretion),分布(distribution),生物利用度,肝肠循环,首关消除,意 义,揭示机体对药物的处置规律，为临床安全、合理用药提供依据和参考 指导新制剂的设计或改造，也可为设计新的先导化合物提供理论依据
2、,第一节 药物分子的跨膜转运,1)滤过 2)简单扩散 3)载体转运 主动转运 易化扩散,一、药物通过细胞膜的方式,药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道，由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，是一种被动转运方式 水溶性物质通过细胞膜的方式,滤 过,Simple diffusion,The rate of Simple Diffusion across lipid membranes is determined by concentration gradient and lipid solubility of the drug Concentration gradient acro
3、ss membrane is related to degree of ionization of drug molecules,膜两侧药物浓度差与药物的解离度有关 离子障 易解离，难扩散；难解离，易扩散,简单扩散,Ion trapping,membrane,High pH (more basic side),Low pH (more acidic side),At steady state, an acidic drug will accumulate on the more basic side of the membrane and a basic drug on the more ac
4、idic side,HA H+ + A-,解离方程 HA H+ + A- H+A- HA 对于弱酸性药物 =10pH-pKa 对于弱碱性药物 = 10pKa -pH,A- HA,BH+ B,=Ka,简单扩散,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,图示,significance,Concentration gradient,Degree of ionization,Lipid solubility,Simple diffusion,ADME process in vivo,pH value,药物借助于细胞膜上的一些特殊的跨膜蛋白进行细胞膜两侧的转运，在一侧与药物结合，到另一侧将药物释出，这种转
5、运方式称为载体转运 有主动转运和易化扩散两种方式，主动转运需要消耗能量，而易化扩散则不需要能量,载体转运,Drug cross membrane mainly by filtration, simple diffusion and carrier-mediated transport The main factor that determines the rate of simple diffusional transfer across membrane is drugs lipid solubility Carrier-mediated transport is important for
6、 some drugs that are chemically related to endogenous substances,Summary,又称ADME过程，即包括药物的吸收（Absorption）、分布（ Distribution ）、代谢（Metabolism）和排泄（ Excretion ）过程,第二节 药物的体内过程,Absorption,Drug transfer from the site of administration to the systemic circulation There are numerous routes of administration and
7、each route has its own absorbing process and characteristic,最常用的给药途径 大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的 很多因素可影响胃肠道对药物的吸收,(一)、口服,first pass elimination,Some drugs are inactivated/metabolized, in the GI tract and liver before entering into the systemic circulation and result in the reduction of actual drug quanti
8、ty entering into systemic circulation. This process is called first pass elimination 有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除 胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除,First pass elimination,首关消除高时，生物利用度低，机体可利用的有效药物量少 舌下给药及直肠给药可不同程度地避免首关效应,first pass elimination,肺泡表面积很大，肺血流量丰富，使药物能迅速吸收，且吸收后直接进入血循环，可避免肝的首关效应和
9、胃肠道的破坏 治疗性气体 容易气化的药物 气雾剂,(二)、吸入,(三)、局部用药,药物经皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道和直肠等部位吸收，既可产生局部作用，也可产生全身作用，由于这些给药方式均可不同程度地避免首关效应，并适于不便口服者使用，因此成为药剂学研究的新方向,舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，流经舌下粘膜的血液经舌静脉进入颈内静脉，可绕过肝的首关效应 许多口服首关效应强或在胃肠道中易降解的药物，如硝酸甘油、盐酸异丙肾上腺素等舌下给药生物利用度显著提高,(四)、舌下给药,(五)、注射给药,静脉注射：无吸收过程，快速、危险 肌内注射：吸收快，吸收程度可与静注相当 皮下与皮内注射：吸收慢，
10、延时，胰岛素 其它部位注射：动脉内注射、鞘内注射,小结,本小节主要讨论了不同给药途径的药物吸收过程和特点 是生物药剂学研究的主要内容 这些给药途径为口服、吸入、局部用药、舌下给药及注射给药,Drugs absorbed in the blood transport from the blood to tissues. The factors affecting distribution of drugs include physicochemical properties of drugs, pH value of body fluid, plasma protein binding rate
11、, blood flow of the tissue, affinity between drug and tissue, and physiological barriers and so on.,Distribution,结合反应：Drug+Protern DP 结合蛋白：白蛋白，-酸性糖蛋白等 在实际工作中，血浆蛋白结合率常以在一定药物浓度下结合反应达平衡时的结合药量与总药量的比值表示： 结合率= 100%,(一)、血浆蛋白结合率,例题,药物A的血浆蛋白结合率为98，恒速滴注达稳态后的血中药物总浓度为2 g/ml。这时合用药物B，当A、B两药都达稳态时，药物A的血浆蛋白结合率降至94。其
12、血中药物总浓度变为0.67 g/ml，已知药物A的药理效应与血中非结合型药物浓度成正比，药物A与药物B之间没有药理学上的相互作用，请预测当药物A与B合用时，药物A的药理效应会发生怎样的变化 A 减少至1/5 B 减少至1/3 C 几乎没有变化 D 只增加1/3 E 只增加1/5,药物进入体内后与血浆中的蛋白结合，而发挥作用的是游离状态的药物。结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式 药物与血浆蛋白结合特异性低，合并用药可能发生竞争性置换，对指导临床合理用药有积极意义,(一)、血浆蛋白结合率,(二)、器官血流量,药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、
13、肺等血流丰富的器官药物分布较快 吸收的药物首先向血流丰富的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为药物在体内的再分布。如静注硫喷妥钠,药物对某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使药物的分布具有一定的选择性，这是药物作用部位具有选择性的重要原因。 有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应,(三)、组织细胞结合,器官的血流量决定药物由血液向器官组织的分布速度 组织细胞结合（即药物对组织细胞的亲和力）决定药物由血液向器官组织的分布程度,HA H+A-,pH 7.0,pH 7.4,HA H+A-,Intracellular,extracellular,(四)、体液的pH和药物的解离度,blo
14、od-brain barrier 只有脂溶性高的药物才能通过 炎症可改变血脑屏障的通透性,(五)、体内屏障,转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,placenta barrier,(五)、体内屏障,blood-eye barrier 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致 脂溶性或小分子药物易通过血眼屏障,(五)、体内屏障,P-glycoprotein,Epithelial cell in GI tract,GI tract: limit the absorption Kidney: promote the renal excre
15、tion Liver: promote the biliary excretion Brain: limit entry to brain,Function as a barrier system to protect cells,小结,本小节主要讨论了影响药物体内分布的因素 药物的血浆蛋白结合：结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式 器官血流量决定药物由血液向器官组织的分布速度 药物与组织的亲和力决定药物由血液向器官组织的分布程度 体液的pH值和药物的理化性质 体内屏障包括血脑屏障、胎盘屏障及血眼屏障,Metabolism,As a kind of foreign compounds,
16、drugs molecule will be transformed after administration and then be discharged. This process is called transformation or metabolism. Metabolism and excretion of drugs are generally called elimination.,药物经代谢后多数使药物失去活性，也有一部分使无活性药物活化 药物代谢产物的极性一般都比原药物大，使肾小管中重吸收也相应降低，促使药物从体内排出,(一)、药物代谢的作用,肝脏含有大量代谢活性酶，又具有血流量高的特点，这使它成为体内最主要的药物代谢器官 胃肠道、肠内菌丛、肾
