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1、药包材生产现场核查要点 及常见问题,根据中华人民共和国药品管理法及中华人民共和国药品管理法实施条例，加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，国家食品药品监督管理局于2004年7月20日颁布了直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）。并在第一章总则中第三条首次提出对药包材产品实行注册管理。,一、 按照国家食品药品监督管理局第13号令的要求，省级食品药品监督管理部门负责辖区内：,1.药包材注册申请（生产申请、再注册申请和补充申请）的受理工作； 2. 注册申报资料形式审查工作； 3. 组织并参与现场核查工作； 4. 药包材生产、使用的日常监督管理
2、工作； 5. 组织抽样、检验工作。,二、省级食品药品监督管理部门药包材注册现场核查员负责对注册申报资料进行真实性审查及技术审查、注册生产的现场核查、抽取并封存供注册检验用的连续3批样品。 国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构负责对3批样品的注册检验工作。 国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构负责对洁净室（区）的洁净度检测工作。,三、 企业提出药包材生产注册申请，应按规定填写药包材注册申请表，并按规定要求提供申报资料和样品。,注册申报资料的要求:,1.申报产品的配方：应明确说明原料及添加剂的化学名称、牌号、质量标准号（并提供标准复印件）、来源、在配方中的作用、
3、用量及用量比例等。 2.申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明：应包括工艺流程图（有洁净要求的，必须注明其洁净范围及洁净级别）、起始原料、有机溶媒、生产条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤等；生产、检验设备按规定的表格填写。,注册申报资料的要求:,3.申报产品的质量标准：凡已有YBB标准的均须遵照执行，其申报品种名称须规范，并与质量标准名称一致，例如：药品包装用复合膜、药瓶等；若为企业标准的品种，应提供标准草案及起草说明，其格式应符合国家食品药品监督管理局YBB系列标准的格式，并使用其术语和计量单位。,注册申报资料的要求:,如申请再注册的药包材产品“变更执行YBB标准”未办理补充申
4、请的，均按国家食品药品监督管理局食药监注函【2006】65号“关于药包材再注册等有关问题的复函”文的要求办理。 其主要内容和填写方法为：再注册产品涉及变更执行YBB系列标准的，申请人可连同再注册申请一并提出，但必须在药包材再注册申请表第9项中予以注明，并在第10项“补充申请事项或者其他变更申请”中填写“变更执行YBB标准”，“审批情况”项目选择“未批准”，“受理号”、“批件编号”项目不用填写。除提供再注册申报资料外，还应当提供变更药包材标准补充申请所要求的其他申报资料。,注册申报资料的要求:,4.三批申报产品的生产企业自检报告书：提交距申报日期一年内生产企业连续3批样品的全部项目自检报告书原件
5、；如果有委托外单位检验（在规定的项目内）的项目应当予以说明，并提供委外检验报告书原件及委托双方签字、盖章的长期（一年以上）委外协议书。,注册申报资料的要求:,自检报告需按质量标准要求及顺序进行全项检验，不得缺项；其密度、水蒸汽、乙醛、氯乙烯单体等必须由企业自行检验，不得委外；报告中还需注明正确的标准品名、批号、检验依据、检验数量、检验日期、报告日期、检验及复核人员的签字、检验部门专用章原件等。 委外检验的红外光谱项目必须提供原始图谱，如复合材料及不同原材料的塑料瓶身、瓶盖等还需提供多张图谱。,注册申报资料的要求:,5.与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料原件：
6、 稳定性试验必须严格按照2005版中国药典规定的试验条件及要求，模拟上市包装进行试验，选择有代表性的试验药品，提供近期的试验数据，并应附试验药品的质量标准；糖浆剂、口服液体制剂等均应考察“微生物”项目；须注明试验样品的摆放位置；与申报品种配套试验的药包材产品（如输液瓶、抗生素瓶、铝箔及复合硬片等）必须注明其产品名称、批号及生产企业名称等，并提供其药包材注册证复印件。,注册申报资料的要求:,6.申报产品生产厂区总平面图，洁净室（区）平面图（标明空气洁净度等级），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图等 。,四、 省级食品药品监督管理部门受理药包材生产企业的申报资料，并在5个
7、工作日内完成形式审查。符合要求的，填写药包材注册申请受理通知书；如需补充资料的，填写药包材注册申请资料补正通知单，并一次性书面通知申请企业。,五、 药包材注册申请受理后，由省级食品药品监督管理部门发出药包材注册现场核查通知书，选派核查员、组织核查组，依据“药包材生产现场考核通则”的要求，在30个工作日内完成现场核查。,六、 药包材注册现场核查实行组长负责制，核查组一般由23人组成，核查员须通过省级食品药品监督管理部门组织的药包材注册培训；核查员可参加所在辖区内药包材企业现场核查工作。,七、 核查组须严格按照国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器管理办法中“药包材生产现场考核通则”及
8、“药包材生产现场检查考核评分明细表”的要求对企业生产现场进行核查；现场核查工作时间一般为12天，核查组亦可根据注册品种及企业的具体情况适当调整。,八、 现场核查首次会议由组长主持，首先出具药包材注册现场核查通知书并交予企业留存，说明核查的依据，确认核查范围，落实核查顺序，宣读核查纪律及注意事项，介绍核查组成员等。 核查组听取企业负责人关于自检工作的汇报后，对企业的厂区环境，注册产品的生产、质检、仓库、公用工程等现场，按“药包材生产现场检查考核评分明细表”逐项对照核查该企业的生产质量保证体系并评分。,现场核查时应注重：,1. 企业的厂区环境及布局是否符合要求， 2. 注册产品的生产车间（设备布局
9、是否合理、洁净级别是否与申报品种的洁净要求一致、动态生产时其设备运行是否正常、模具是否与申报品种规格一致）， 3. 检验部门（仪器是否齐全、性能是否良好、记录是否真实完整、检验人员现场操作技能情况）， 4. 仓储条件（成品库、原料库、辅料库、危险品库）， 5. 公用工程系统（净化空气、工艺用水、工艺用气）等。,机构和人员：,生产企业比较重视生产现场操作人员的技能，对从事质量检验人员的重视程度相对不够，应注重关注： 1. 质检人员的检验业务/技能培训，资质证书等。 2. 从事药包材生产人员的培训记录及相关的评价和考核记录。 制药企业从事药包材生产的人员总体素质比较高，特别是质量管理人员和质量检验
10、人员的业务素质，相对一些专业生产药包材企业（特别是小型企业）的人员要高出许多。,厂房与设施:,现场考核前企业都会对厂区、道路、厂房等进行整理、清洁，此时应重点关注： 1. 所生产药包材产品品种是否与生产车间洁净度级别相适应，人流、物流是否分开，百级洁净区的管理与控制。 2. 洁净车间门厅的除蝇设施，在洁净车间的入口处（最初洁净区域）、不同洁净级别区域之间应配备压差计，机房主风机的高/中效、中/低效位置应安装压差计。 3. 洁净车间的洁净气流流向（即送风口、回风口的位置），一般为顶送、侧回；印刷/复合生产车间应当采用侧送、顶回的方式。,厂房与设施:,4. 百级、万级的注塑生产车间的供料方式应当配
11、备真空供料设施，以确保洁净室的洁净度等级。 5. 阳性对照检验室（如有）应配备压差计，并保持-5Pa的负压差，并应全排。 6. 传递窗的窗与窗、物流传送间的门与门应当联锁。 7. 混料间，回料粉碎间的回风系统，应当全排。 可能的问题： 洁净车间空气洁净质量管理规范，是否定期进行洁净度监测，监测次数，查阅监测记录及监测结果。,设备:,生产企业比较重视生产设备，对生产辅助设备（如空气净化设备等）、检测设备的重视程度相对不够，应注重关注： 1. 与生产设备连接，主要固定管道的标识（名称/颜色）和流向。 2. 生产、检测设备的计量和校准状态，抽查几份计量校准证书，应定期进行计量校准，其量程和精度应当能
12、满足生产、检测的需要。 3. 主要和关键的生产、检测设备是否建立了设备档案，抽查几台设备的维修和保养记录。,设备:,4. 产品出厂检测项目的检测仪器设备（特别是专项、冷门的出厂检测项目）的配置情况。 可能的问题： 缺少某些专项产品质量检测仪器设备，某些检测仪器的量程及精度，如拉/压力试验机的力传感器量程，精度不能满足标准要求。 生产设备无验证方案或设备验证记录不完整。,物料:,应注意关注： 1. 企业应有原材料合格供应商一览表并进行了相应的评价记录。 2. 危险品物料存放的环境条件，其照明灯具、开关等应有防爆功能，远离生活、生产区，并配备有符合要求的消防器材。 3. 标签管理： a）内容规范符
13、合要求 b）专人管理、专柜存放，有发放、毁销等使用记录。,物料:,可能的问题： 物料仓库应设有合格品区，待检区，不合格品区，并用绿、黄、红的颜色分别进行标识,卫生:,应注意关注： 1.洁净车间、设备的洁净、清洁规程，并检查相关记录。 2.洁净工作服的选材、式样是否与相应的洁净车间洁净等级相适应，工人所戴手套是否符合要求。 3.药包材生产人员的健康档案。,质量/技术文件审查:,应注意关注： 1. 质量体系文件是否完善，审查其： 充分性（全面性） 适宜性（可操作性）。 2. 文件的审批是否规范。 3. 产品标准、技术文件是否现行有效。 4. 企业应具备正确的、必要的作业指导书（如工艺规程、操作规程
14、和检验规程等）。,质量/技术文件审查:,可能的问题： 专业药包材生产企业（特别是小型企业）的质量管理文件不成一个完整的体系，文件管理、控制均不到位。,生产管理 :,应注意关注： 批生产记录要求内容完整、清晰、正确。 可能的问题： 边角料的销毁或再利用记录（回料在新料中的比例）。,质量管理:,应注意关注： 1.标准溶液（如企业自己配制）的管理，审阅企业标准溶液管理规范及标准溶液配制、标定、复核的记录，并注明标准溶液的使用有效期。 2.产品出厂检验的检测报告及检测原始记录，要求检测原始记录内容完整、规范、清晰、真实。 3.检测工作中的安全防护要求及设施，如化学测试室的眼冲洗器、通风柜等。 4.产品
15、留样情况与留样室的环境条件，抽查留样产品的定期观查记录。,质量管理:,可能的问题： 专业药包材生产企业（特别是小型企业）的标准溶液管理不到位，可能会缺乏标准溶液的配制、标定、复核记录 检测仪器使用记录不全。,九、 现场核查结束后，由组长组织评定汇总，作出现场考核结论，填写药包材生产情况考核表，由核查组全体人员签字；如有必须整改但并不影响最终通过核查的项目，需填写由核查组长和被核查企业负责人签字、盖章的书面整改意见一式三份，交企业、市级食品药品监督管理部门及省级食品药品监督管理部门各执一份。,企业在二个月内按整改意见完成整改后，报请市级食品药品监督管理部门安监处组织复查并将复查意见盖章后寄送省级
16、食品药品监督管理部门注册处备案。 现场核查末次会议由组长主持，宣读现场考核结论并将核查情况与企业参加人员交换意见，如有不同意见可进行解释及说明，必要时核查组须核实。,十、 现场核查符合要求的，核查组按规定在企业的成品仓库内抽取供检验用的连续3批样品封存并填写“药包材注册检验抽样记录单”；样品数不符合抽样所必须达到的数量要求时，则不予抽样。 核查组所抽取的连续3批样品的库存量，必须达到每批样品有5个以上独立完整包装的要求，才能抽取（特殊品种可特殊处理）。,现场抽样:,现场考核通过后，进行现场抽样，应注意关注： 1.每个品种要求有三批以上（含三批）。 2.成品库中包装完整产品的数量应不得少于抽样数量的5倍。 3.在洁净车间生产的产品在封样时应在相同洁净环境进行。 4.输液类产品在抽样时要同时抽取同一批次己灭菌装液（注射用水）产品60个，3批共计180个。 5.抽样单、封条对所抽产品的名称（材质）、规格、数量等内容信息应完整，并说明现场的抽样状况，样品包装箱要求封装严密，确保样品的完
