药物效应动力学_7课件

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1、1,药物效应动力学 Pharmacodynamics,2,第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs,第二章,3,一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect),药物作用与药理效应 药物的基本作用 特异性与选择性 全身作用和局部作用 药理效应与治疗效果,4,血管收缩 心率加快 血压升高,肾上腺素,-R，-R,药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect),药物作用: 对机体细胞的初始作用,药理效应：引起的机体反应,5,药物的基本作用,兴奋 (Excitation

2、)： 功能增强 抑制 (Inhibition)： 功能降低,6,阿托品 M,Glands Eye Smooth muscle Heart Blood vessel CNS,选择性(Selectivity),(Atropine),特异性 (Specificity)：构型、电荷、分子大小,7,全身作用和局部作用,全身作用：（血循环） 静脉滴注碳酸氢钠改善酸中毒 局部作用：（局部） 口服小苏打饼干中和胃酸,8,药理效应与治疗效果,药理作用（微观）药理效应（宏观） 治疗效果 不良反应,9,药物作用,副反应 毒性反应 后遗效应继发反应 停药反应变态反应 特异质反应 耐受性 依赖性,对因治疗 对症治疗 补

3、充(替代)治疗,二、治疗作用和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),10,治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 由药物选择性低决定；可减轻；治疗目的改变，副反应和治疗作用可以互换。,1. 副反应 (Side reaction),11,12,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸,急性毒性 (Acute toxicity) 慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致

4、突变 (Mutagenesis),13,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,3. 后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度降至最低有效浓度（阈浓度）以下时还残存的生物效应。,14,4.继发反应(Secondary reaction),是由药物的治疗作用引起的不良后果，也称治疗矛盾。 二重感染:长期应用广谱抗生素抗感染，肠道内菌种失调，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机繁殖从而引起新感染。,15,5. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重或反复，也称回跃反应 (Rebound reaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,16,6. 变态反

5、应（Allergy）,亦称过敏反应。药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。仅见于少数过敏体质病人， 很小量即可引起。,17,7. 特异质反应（idiosyncrasy） 特异质病人（遗传缺陷）对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺、抗疟疾药、蚕豆后可致溶血,18,8.耐受性,耐受性(tolerance):长期用药，机体对药物的反应性降低称为耐受性 耐药性(resistance):长期用药，病原体或肿瘤细胞对化疗药物的反应性降低,19,9.药物依赖性(drug dependence),身体依赖性(physical dependence

6、):又称生理依赖性,长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应性状态,必须有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状态.突然停药可导致生理功能紊乱,出现一系列的与原有药理作用相反的表现即“戒断综合症”. 精神依赖性(psychic dependence):又称心理依赖性,是药物对中枢神经系统所产生的特殊精神效应,用药者有追求用药的强烈欲望,并产生难以克制的“觅药行为”,20,21,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,22,第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship,第二章,23,量效曲线（Dose response curve）,24,相关概念,量效曲线 量反

7、应与质反应 最小有效量 最小中毒量 极量 最小致死量,效能和效价强度 半数有效量 半数中毒量 半数致死量 治疗指数,25,26,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,27,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,28,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,29,30,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,31,半数中毒量（TD50或TC50）产生毒性反应剂量的50%,半数致死量（LD50或LC50）引起死亡剂量的50%,32,Some Acute Oral LD50 Values Category D

8、ose Species Chemical (mg/kg body weight) Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic 10 000 Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900 Rat 氯化钠 750 Rat 阿托品 500 Highly toxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药) 50 Extremely toxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药) 5 Supertoxic 3 Rat 华法林 0.4 Duck 黄曲霉素B1,33,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,34,安全范围

9、 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效,35,36,第 三 节 药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,第二章,37,改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 非特异性作用 作用于受体,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,38,药物与受体 Interaction of Drug and Receptor,第二章,39,Any large mol

10、ecule in a cell to which a drug binds to produce its effect 位于细胞膜表面或细胞内，能与配体特异性结合的生物大分子。,Definition of Receptor,一、受体概念,40,内源性配体,受体的特性,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,Receptor,药物,41,高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (

11、10fmol/1mg组织) 高特异性（Specificity） 高选择性 (Selectivity) 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 多样性（variety）：,mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18),42,二、受体类型 (Receptor classes),1. ligand gated ion channels (ionotropic) 2. Intracellular recept

12、ors 3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),43,1. 门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,44,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,45,2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled recep

13、tor) 最多，其作用需G-蛋白参与,46,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,47,G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP,48,49,3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,50,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激

14、酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,51,4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,52,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,53,四、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,54,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 5

15、0%,即,EC,50,时，,K,D,= D,55,Drug binding to receptor,D + R,D-R Complex,Response,亲和力 (Affinity),内在活性 (Intrinsic activity),56,亲和力 (Affinity),57,100% 0,内在活性 (Intrinsic activity, ),58,激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0,五、作用于受体的药物分类,59,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,60,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,61,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,62,剂量比 (Dose ratio),增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D）,剂量比为2时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonist paramet