药剂学幻灯片3

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1、第十章 灭菌制剂和无菌制剂,第一节 概 述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,药物制剂,规定无菌制剂： 不得检出活菌,非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量,灭菌制剂,无菌制剂,第一节 概 述,规定无菌制剂,注射剂,眼用制剂,植入型制剂,局部用外用制剂,手术用制剂,注射剂、输液、注射粉针,滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂,植入片， 植入棒,溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂等,止血海棉、骨蜡,定义,灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物（繁

2、殖体和芽孢）的一类药物制剂。 无菌制剂：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物（繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。,二、质量要求,1 无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。 2 无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。,3 可见异物和不溶性微粒（澄明度） 注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。 4 安全性 具有良好的生物相容性，对组织基本无刺激性，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

3、,5 渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。 6 pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在pH49的范围内。,7 稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。 8 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,注射用水 热原 渗透压调节 灭菌和无菌操作技术 空气净化技术,制药用水包括纯化水、注

4、射用水与灭菌注射用水。 纯化水用饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,注射用水,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典中有严格规定。 除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。 pH为5.07.0, 氨含量不超过0.00002%. 还必须通过热原检查。 制备后12h内使用。,热原,热原

5、(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,热原的组成,热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。 内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。 热原的分子量一般为10105左右。,热原的性质,1 耐

6、热性 一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在180 200干热2小时，250干热45分钟或650干热1分钟可使热原彻底破坏。 2 过滤性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。,3 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原； 4 水溶性 热原能溶于水； 5 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止； 6 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,热原的除去方法,1 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟以上，可以破

7、坏热原； 2 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏； 3 吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%0.5%。,4 蒸馏法 在蒸发室的上部设有隔沫装置，分离雾滴和上升的蒸汽，或采用旋风分离法进行水汽分离； 5 离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原； 6 凝胶过滤法 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水； 7 反渗透法 通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近几年发展起来有实用

8、价值的新方法。 8 超滤法 用3-15nm的超滤膜也能除去热原。,渗透压调节技术,等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。 等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,调节渗透压的方法,冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,W =,0.52 - a,b,氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。,W = 0.9 E*W,Exe 欲配制以下处方的溶液1000ml，分别采用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算所需要的氯化钠的量。,灭菌与无菌操作技术,提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效,目的,灭菌法

9、,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。,1. 干热灭菌法 2. 湿热灭菌法 3. 过滤灭菌法 4. 射线灭菌法,热力灭菌法,1. 干热灭菌法,系指在干燥环境中进行灭菌的技术。 包括：,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,火焰灭菌法,系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。,干热空气灭菌法,系指用高温干热空气灭菌的方法。 灭菌温度和时间： 160 170灭菌 120min； 170 18

10、0灭菌 60min； 250以上灭菌 45min,该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,2. 湿热灭菌法,系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。 包括：,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,影响湿热灭菌因素,1、微生物的种类和数量 耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间,2、蒸气性质,影响湿热灭菌因素,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,热含量,热穿透力,灭菌效率,影响湿热灭菌因素,3、灭菌温度和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时

11、间愈长，药品被破坏的可能性愈大。,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,影响湿热灭菌因素,4、其他,介质pH值,介质的营养成分,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,抗热性强,营养高,热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。,湿热灭菌法,流通蒸气灭菌法,系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠的灭菌法。,湿热灭菌法,煮沸灭菌

12、法,系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。,湿热灭菌法,低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。 该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。 缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。,湿热灭菌法,3. 过滤灭菌法,系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方

13、法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。 对灭菌用过滤器应有较高要求，常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器。,4. 射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。,包括：,（1）紫外线灭菌法（2）微波灭菌法 （3）辐射灭菌法,（1）紫外线灭菌法,系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。 该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,射线灭菌法,（2）微波灭菌法,采用微波照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 该

14、法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。 特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。,射线灭菌法,（3）辐射灭菌法,系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。 本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。,射线灭菌法,（3）辐射灭菌法,优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。 缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物

15、（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,射线灭菌法,（二）化学灭菌法,系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。,（二）化学灭菌法,气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。 药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。

16、,（三）无菌操作法,系指在无菌控制条件下制备无菌制剂的操作方法。 该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备. 无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。,1. 无菌操作室的灭菌,常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。 常用甲醛溶液加热熏蒸法。,气体发生装置 （蒸气加热夹层锅）,液态甲醛,甲醛蒸气,鼓风机,无菌室关闭熏蒸1224h,湿度60%温度25,25%氨水,除气,2. 无菌操作,无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。 无菌操作的所用物品、器具、环境 操作人员,空气净化技术,空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。分为工业净化和生物净化。 空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。,制药企业的生产厂区可分为一般生产区、控制区、洁净区和无菌区。 一般生产区：无洁净度要求 控制区：10万级 洁净区：1万级 无菌区：100级,