药物效应动力学_6 (2)课件

《药物效应动力学_6 (2)课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物效应动力学_6 (2)课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第三章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,内容提要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用 drug action 药理效应 pharmacological effect 特异性 specificity 选择性 selectivity 兴奋 excitation 抑制 inhibition,1.

2、 药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用（直接作用）； 是动因，是分子反应机制，有其特异性。,2. 药理效应：是药物引起机体器官原有机能的改变（间接作用） ，指药物作用的结果，机体反应的表现。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,3.兴奋作用与抑制作用： 使机体生理、生化功能增强的作用称为兴奋作用（stimulation or excitation）； 引起兴奋作用的药物称兴奋药（stimulators or excitants） 使机体功能减弱的作用称为抑制作用（depression or inhibition） 引起抑制作用的药物称抑制药（depressan

3、ts or inhibitors）。,4.药物作用的选择性(selectivity) 药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用 选择性高是由于药物于组织亲和力大，且组织细胞对药物亲和力高，为多数药物发挥治疗作用的基础。,第一节 药物的基本作用,二、治疗效果 1.对因治疗 etiological treatment 消除致病因子（治本） 例：青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。 2.对症治疗 symptomatic treatment 减轻或消除疾病症状 例：阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。 3.替代治疗 replacement therap

4、y,三、不良反应 （untoward reaction or adverse reaction）：,不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应。 与防治目的无关甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。,副反应 (side reaction) ：在治疗剂量下与治疗目的无关的作用。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。 例: 阿托品 特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。 产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,2. 毒性反应 (toxic reaction)：指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，

5、致癌、 致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。例如：沙利度胺（thalidomide）事件 特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。 药源性疾病： 是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如氨基糖苷类抗生素引起的神经性耳聋。,20世纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。1961年10月，在西德妇产科学术会议上报告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，总结了从19561961年五年间畸形胎儿60008000个。这就是震惊世界的反应停事件，它给

6、人们敲响了必须重视药品安全性的警钟。,3. 后遗效应 (residual effect) : 停药后血浆中药物浓度已降至域浓度以下时仍然存在的药理效应。 例: 长期用皮质激素、巴比妥类。 4.继发反应（secondary reaction）：在药物产生治疗作用之后继而产生的不良后果，也称治疗矛盾。例：长期应用广谱抗生素。,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,5.停药反应 (withdrawal reaction)：长期服用某些药物，突然停药后使原有疾病加重或出现与原疾病无关的不良反应。反跳, 例: 可乐定 6. 过敏反应（allergic reaction）又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药

7、物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。例：青霉素过敏性休克。,7. 特异质反应(idiocyncratic reaction) ：指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏引起的蚕豆病。 反应程度与剂量成正比。与遗传因素有关。 8.耐药性（tolerance）：反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应下降。,9.药物依赖性（drug dependence）：可预知服药后可能产生的后果，但为满足服用该药后所产生的生理或精神上的需求，而难以控制地去使用该药物的行为。例：去痛药。 生理依赖性（physical

8、 dependence） 成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状 戒断综合征 精神依赖性（psychologic dependence）习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。,第二节 药物剂量与效应关系,一、量-效关系 剂量-效应关系 （dose-effect relationship 量效曲线（ dose-response curve） 量反应(graded response) 质反应(quantal response),E(%),100,50,EC50,0,10,20,30,Emax,E(%),100,50,0,logC,0.1,1,10,30,pD2,药理效应与剂量在一定范围内成比例

9、，这就是剂量-效应关系（dose-response relationship）。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系。 1、量反应（grade response）：药理效应强弱以数或量的分级来表示。,第二节 药物剂量与效应关系,二、量效曲线中的特定位点： 最小有效量（minimal effective dose） 最大效应（maximal effect, Emax） 效能(efficacy) 半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, EC50） 效价强度（potency）,cmin,最小有效浓度（mi

10、nimum effective dose或剂量）：能引起药物效应的最小浓度（或剂量），亦称阈浓度。（threshold）。 效能 (maximum efficacy, Emax) 当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax（最大效应），也称效能 。 效价（效价强度）( potency ) 引起一定效应的药物剂量或浓度（等效剂量比值），一般采用50%效应量。 用来比较同类药物达到相同效应时所需剂量。其数值越小则强度越大。,第二节 药物剂量与效应关系,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,三、效价强度和效能的比较,第二节 药物剂量与效应关系,四、剂量概念,最小中

11、毒量（minimum toxic dose）：出现中毒症状的最小剂量 治疗量：药物治疗剂量范围，介于阈剂量与极量之间 常用量：临床药物治疗的常用剂量。 效价强度与半效作用量（1/2Emax,ED50），用于药物效价比较 极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。用药时，一般不得超过极量，否则对可能发生的医疗事故，医护人员应负法律责任。极量有一次极量、一日极量、疗程总极量以及单位时间内用药极量之分，应予区别。,五、质反应 （quantal response, all-or-none response） 曲线 意义：应用反应的阴性或阳性表示。,评价效应或毒性的大小

12、 半数效应量 半数有效量 ED50 半数致死量 LD50 安全性评价,第二节 药物剂量与效应关系,药物的安全性评价 半数有效量（median effective dose, ED50） 是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量（ED50）表示。 半数致死量（median lethal dose, LD50）,第二节 药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价 安全范围(margin of safety): ED95 LD5 间距 治疗指数（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系数 (c

13、ertain safety factor): CSF=LD1 /ED99,第三节 药物与受体,一、受体的概念 受体（receptor）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分），许多药物通过与机体内相应的特异受体结合而发挥作用。 配体（ligand）能与受体特异性结合的物质。 激动药（agonist）：激活受体的配体 拮抗药（antagonist）：阻断受体活性的配体,二、药物与受体作用的特点 （1）特异性：特异性识别、结构相适应 （2）敏感性：很低浓度配体可产生显著效应 （3）饱和性及竞争性结合： （4）可逆性： （5）多样性：同一

14、类型受体可广泛存在不同细胞产生不同的效应，是受体亚型分类的基础,第三节 药物与受体,三、受体与药物的相互作用,D+R DR E RT=R+DR 代入,三、受体与药物的相互作用 亲和力(affinity)：1/ KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD,第三节 药物与受体,第三节 药物与受体,三、受体与药物的相互作用,内在活性(intrinsic activity)：,0 1,药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 激动药 (agonist)： 0 对受体既有亲和力又有内在活性。 完全激动药 (ful

15、l agonist）： =1 亲和力和内在活性都很大，能激活受 体，产生最大效应（Emax）的配体或药物。 量效关系 E= EmaxD/（ED50+D） 部分激动药 (partial agonist）： 1 具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合仅能产生较弱的效应。,拮抗药 (antagonist） =0 对受体有亲和力而无内 在活性。 竞争性拮抗药（competitive antagonist） 能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆 性的 ，使量效曲线平行右移（Emax不变）。 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ） 与激动剂作用于不同部位，或以

16、共价键结合。,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 竞争性拮抗药：可逆的 和激动药合用： Emax不变 效曲线右移,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 非竞争性拮抗药 难逆的； 和激动药合用： Emax下降 量效曲线右移,第三节 药物与受体,五、受体理论的演变 （1）占领学说： clark1937年首先提出：药 理效应与受体被占领的数 目成正比。 （2）备用受体学说：50年代ariens 及Stephenson修正占领学说：药 物发挥作用必须具备2种特性，即亲 和力（affinity）和内在活性 （intrinsic activity）。 储备受体（spare receptor）:药物发挥Emax不需占领全部受体, 多余的受体; 沉默受体（silent receptor）:部分被占领但不能引起效应的受体。,3. 变构学说（allosteric the