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1、1,研究内容： 1. 药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 2. 药物在体内随时间变化的规律,第 二章 药物代谢动力学,定义： 简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。,2,一、 药物分子的跨膜转运,（水溶性扩散）,（脂溶性扩散）,类型： 被动转运 passive transport 主动转运 active transport,3, 被动转运（passive transport）：down hill,1. 滤过（水溶性扩散）： 定义：水溶性小分子药物（100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响 肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅48，仅水
2、、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。 多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(40) ，几乎所有游离药物均可通过。,顺浓度差，不耗能量,4,2. 简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式 定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运 特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制 影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性） 转运环境方面（转运面积、血流、pH）,总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运 膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运,5,pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。 pH值, 弱酸性药解离, 转运, 弱碱性药解离, 转运。,药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影
3、响,6,6,某弱酸性药物：pKa=5, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,= 107-5 = 102, A HA,10pH-pKa =,= 104-5 = 10-1,HA=H+ + A,1%,90%,10%,99%,HA=H+ + A,酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运 酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运,7,被动跨膜转运图示,pH 1.5,pH 8.0,胃 液,尿 液,弱酸性药,吸收多,弱碱性药,吸收少,弱碱性药,重吸收多,弱酸性药,重吸收少,血 液pH7.4,细胞内液pH7.0,8,1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？,?,问 题
4、,2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？,3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？ A.阿司匹林, 弱酸, pKa3.5 B.阿托品, 弱碱, pKa9.7 C.地西泮, 弱碱, pKa3.3 D.麻黄碱, 弱碱, pKa8.7 E.对乙酰氨基酚, 弱酸, pKa9.5,9,3. 易化扩散 定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运 特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制 举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤, 主动转运（active transport）：up hill 定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运 特点：耗能、需载体
5、、有饱和性和竞争性抑制 举例：离子泵、有机酸碱在肾小管的分泌,10,吸收 分布 代谢 排泄,二、 药物的体内过程,11, 吸收(absorption)：给药部位血循环 1. 影响因素： 影响简单扩散的各因素 给药途径：静脉给药无吸收过程 静脉吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,2. 评价参数：生物利用度,首关消除(first pass elimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。 舌下给药可避免首关消除，直肠给药50%可避免首关消除。,12, 分布(distribution)： 血循环组织器官 1. 影响因素： 血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合 结果：
6、暂时失活，储库作用，药物间相互作用。 体内屏障 血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。 胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。 血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。 其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控 2. 评价参数： 表观分布容积（Vd）,13,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),毛细血管内皮紧密相连,胎盘屏障,同普通毛细血管，孔隙大,14, 代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化 药物体内消除的重要途径 注：代谢灭活 1. 作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄 2. 主要部位：肝脏 3. 步骤：两相 相反应氧化、还原、水解
7、相反应结合 4. 主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系, CYP450) 特点: 专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制 酶诱导剂(加快代谢, 药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平 酶抑制剂(减慢代谢, 药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼,15, 排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外 1. 肾脏：肾小球滤过 肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素 肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收 2. 消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环 3. 乳汁：弱碱性药物可排泄 4. 其他：,代谢与排泄统称药物消除(elimination) 评价参数：消除半衰期，清除率,16,16,
8、药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标, 时间为横坐标.,(Tmax),（Cmax）,三、 药物在体内随时间变化的规律,绘制曲线图选配数学模型计算药动学参数,AUC,(area under curve),曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。 表示药物吸收程度,（MTC）,（MEC）,表示药物吸收速度,17,给药途径与药时曲线,18,一室模型 最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡,房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。,1 中央室,2 周边室,k12,k21,ka,ke,吸收,分布,消除（代谢+排泄）,体内,二室模型 最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和
9、分布速率较慢的周边室,ka,ke,19,一室模型,二室模型,静脉注射给药的房室模型示意图,药时曲线：,数学模型：,C= C0eket,数学方程：,C=Ae t+Be- t,20,瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-keCn 1. 一级消除动力学：n=1即dC/dt-keCCt= C0eket 特点: 恒比消除; 半衰期恒定, t1/2=0.693/ke; 血药浓度对数与时间呈直线关系, 呈线性消除 2. 零级消除动力学：n=0即dC/dt-k0 Ct= -k0t+C0 特点: 恒量消除; 半衰期不定, t1/2=0.5C0/k0, 非线性, 药物消除动力学,21,时间,时间,零级,一级,零级,
10、对数浓度,一级,浓度,一级和零级消除动力学的药时曲线,22, 药动学重要参数及其意义,1. 消除半衰期(half life, t1/2): 血药浓度下降一半所需要的时间, 多数属一级消除 意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives6.25 5 half-lives3.125,当停止用药时间达到5个t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,5 half-li
11、ves = 97% of drug eliminated,t1/2=0.693/ke,23,23,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,24,2. 生物利用度（bioavailability, F） 药物吸收进入血循环的相对量和速度，即 F=(A/D)100%（A为体内药物总量, D为用药剂量）,绝对F,相对F,意义：评价药物的首关过消除,意义：评价药物制剂的质量,25,三个药厂生产的地高辛,26,3. 表观分布容积(Vd) 体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积,意 义：计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。 估计药物分布范围：5L血浆，1
12、0-20L体液， 40L组织器官， 100L蓄积于特定组织,70kg体重， 全身总体液量：42L,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,27,4. 清除率 (clearance, CL) 单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除， 反映肝肾功能，单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL =keVd=A/AUC=FD/AUC,28,5. 稳态血药浓度(Css) 以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平，即为稳态浓度。,基本达到Css需要的时间：,当用药总时间达到5个t1/2时，血药浓度(或体存量), 已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态浓度。,经 1 half-life 50% 2 half-lives 75% 3 half-lives . 87.5% 4 half-lives 93.8% 5 half-lives 96.9%,29,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,多次给药的药-时曲线,30,时间,血药浓度,缩短给药时间,血药浓度,时间,增加给药剂量,缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达Css,提高稳态浓度水平,31,Time,Time,Log Concentration,快速达到Css的方法：负荷量给药（首剂加倍）,
