胰岛素的临床应用20140906课件

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1、胰岛素的临床应用,丽水市人民医院内分泌科 陈日秋 2014-09-06,科学与艺术的结合,内 容,四、糖尿病的几个临床问题,三、胰岛素治疗的注意事项,二、胰岛素治疗的临床应用,一、胰岛素的概况,一、胰岛素的概况,93年，是人类抗争糖尿病的93年，也是胰岛素不断进步的93年！,2014年 胰岛素发现93周年,使用胰岛素的障碍,肥胖 病人体重增加,患者认为 注射胰岛素说明疾病加重 - 末路,医生认为 胰岛素仅是针对某些特殊人群 对顺应性差的病人是一种“威胁”,多次注射,老年患者,影响生活 按时进餐,使用胰岛素会上瘾,“控制良好” 医生不愿换药,OAD的选择增多 胰岛素增敏剂,注射 患者恐惧注射 宁

2、愿选择OAD,低血糖的危险,给予胰岛素安全性更多的关注,American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,根据2007年美国药剂师学会年会报告：,引起不良事件排名前10位药物 1.胰岛素（8%） 2.抗凝药（6.2%） 3.阿莫西林（4.3%） 4.阿司匹林（2.5%） 5.甲氧苄氨-磺胺甲唑（2.2%） 6.氢可酮/对乙酰氨基酚（2.2%） 7.布洛芬（2.1%） 8.对乙酰氨基酚（1.8%） 9.头孢氨苄（1.6%） 10.青霉素（1.3%）,用药错误的前10位药物 1.胰岛素（4%） 2.吗啡 （2.3%） 3.氯化钾

3、（2.2%） 4.沙丁胺醇（1.8%） 5.肝素（1.7%） 6.万古霉素（1.6%） 7.头孢唑啉（1.6%） 8.对乙酰氨基酚（1.6%） 9.华法林（1.4%） 10.呋塞米（1.4%）,Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires mor

4、e brains. 胰岛素是给智者准备的，无论你是医生还是患者。 每个人都知道，延长糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰岛素，我们需要动更多的脑筋。,Elliott Proctor Joslin,胰岛素是给智者准备的,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的代谢与分解,结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期：4-5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解

5、 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:1,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,飞速发展着的胰岛素技术,猪 /牛物胰岛素,1921年,速效胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,1990s,基因合成人胰岛素,1980s,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,1代胰岛素,2代胰岛素,3代胰岛素,时间,胰岛素的发展,从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免疫原性不断下降 从动物胰脏提取

6、发展到生物合成人胰岛素 由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列 生物合成人胰岛素类似物成功 给药方法的改进，如胰岛素笔及胰岛素泵,更好的模拟细胞的生理功能,血糖依靠两部分胰岛素分泌调控,基础胰岛素分泌 小剂量1U/h，24U/d持续稳定，维持基础非进 食状态血糖。 正常（3.96.1 mmol/L） 餐时胰岛素分泌 高血糖刺激：可达5U/h,8U/餐，24U/d，维持餐后血糖正常。 1hPG8.9mmol/L，2hPG接近空腹血糖 低血糖状态（ 1.67mmol/L or 30mg/dl）：分泌基本停止）,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天， 餐后分泌：2426 单位/天 低

7、血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟,正常细胞的二相分泌,细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,Insulin secretion curve,正常细胞胰岛素分泌的双相模式：,NGT IGTDM演变过程 1. 第一时相分泌减少消失 N

8、GTIGT减少27。IGTDM再减少57 2. 第二时相分泌量 峰值后移 无峰值基础分泌渐减少,胰岛素释放试验,Ins基础分泌值：5-16/5-20mu/L 口服葡萄糖后30-60min上升至高峰水（为空腹值的510倍 ，多为50-100mu/L），3小时后应接近空腹水平。 判定胰岛素细胞的分泌功能： 1型糖尿病：基础值：0-5mu/L，葡萄糖刺激后无明显增加， 呈低平曲线。 2型糖尿病：早期：空腹胰岛素水平正常或高于正常，高峰延迟 中期：介于早晚期之间 晚期：空腹胰岛素及高峰值下降，接近1型糖尿病。,正常人的胰岛素（及C肽）的释放曲线,0 1 2 3 小时 胰岛素 8-20 空腹的5-10倍

9、 逐渐恢复到空腹水平 miu/ml 血糖 3.96.1 11.1 3.97.7 mmol/L,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常 2型糖尿病,2型糖尿病胰岛素分泌模式异常,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,达到持久控制血糖目标,逆转细胞功能损害,模拟细胞生理分泌模式,保护残存细胞功能,细胞功能,糖尿病胰岛素治疗目标,胰岛素分类,动物胰岛素：100kg胰腺获得1g胰岛素，40头牛或50头猪可获1任1年使用的胰岛素。 人胰岛素：

10、采用基因工程，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同。 胰岛素类似物：模拟正常胰岛素分泌，结构与人胰岛素相同。,常用胰岛素制剂和作用特点,中国2型糖尿病防治指南(2010年版),丽水市人民医院内分泌科常用胰岛素,各种胰岛素的作用持续时间,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,二、胰岛素治疗的临床应用,胰岛素的使用是把双刃剑,2011 年Banting 奖获得者Corkey 教授认为: 高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。,值得深思 何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？,CDS制定我国的糖尿病诊治指南,从2003年、2007年到2

11、010年，陆续编写和修订了三版中国2型糖尿病防治指南，并在2013年 11月发布新版指南,2012年发布第一版中国1型糖尿病诊治指南,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能异常 妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）,对本品有过敏反应者，低血糖者禁用 中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者,胰岛素治疗的禁忌症,1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。 2.低血糖反应:

12、 3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。 4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。 5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩,胰岛素治疗的不良反应,局部皮下脂肪萎缩,饮食治疗及运动疗法为基础,从小剂量开始,剂量、方案个体化,监测血糖，防治低血糖反应,胰岛素使用原则,胰岛素治疗的合理时机,1型糖尿病患者发病时，且需持续终生 2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C 仍大于7.0%时 新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者 在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱

13、因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南,指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径 提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径,当新诊断的2型糖尿病HbA1c9%或FPG11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案,2013年版中国2型糖尿病防治指南,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理时机,大多数1型糖尿病患者应该每天注射3到4次基础+餐时胰岛素或连续皮下胰岛素输注治疗。 大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物以减少低血糖风险。 ,1型糖尿病,2013年ADA糖尿病诊疗指南,胰岛素治疗的合理

14、时机,新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在36个月内不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或胰岛素。,2型糖尿病,特殊情况时的胰岛素治疗时机,以下情况选择胰岛素治疗 新诊断2型糖尿病伴明显高血糖时 围手术期（择期、急诊手术） 感染 妊娠,1型糖尿病的胰岛素治疗,胰岛素的起始治疗方案,由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。 推荐所有1型患者采用强化胰岛素治疗方案。,胰岛素的强化治疗方案,一般三餐前用短效胰岛素或胰

15、岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。 3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时 间,基础胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,基础胰岛素,餐时 胰岛素,餐时 胰岛素,餐时 胰岛素,基础胰岛素控制夜间和空腹血糖 进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的餐时胰岛素分泌,餐时+基础胰岛素,胰岛素的强化治疗方案,适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者 剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物 剂量：一般剂量为0.40.5 IU/kg/d 按全天总量的40%60%设定基础量，剩余胰岛素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射,中国1型糖尿病诊治指南（2012版）,胰岛素泵： 模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的非强化治疗方案,处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗 早晨胰岛