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1、我们是不同的 氯吡格雷药理学,影响氯吡格雷作用的因素,理化因素 晶型、稳定性有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量：50mg vs. 75mg CYP遗传多态性的影响,影响氯吡格雷作用的因素,理化因素 晶型、稳定性有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量：50mg vs. 75mg CYP遗传多态性的影响,氯吡格雷的两种晶型构象比较,晶型I：单斜晶型,. 晶型II：斜方晶型,晶型的转化：成为稳定性最好的构象,晶型 I,晶型 II,氯吡格雷晶型II更具良好的稳定性,热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡格雷
2、晶型II具有最佳的稳定性,2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维 相比较,不同氯吡格雷产品杂质含量测定,检测方法说明,每个样本都在室温40C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量： Time 0: 包装完成即刻 Time 3m: 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月,样品含量仿制品No.16含量低于允许范围,检测标准： 允许范围: 液相色谱检测，标准品的95%105 含量过低：液相色谱检测，标准品的86%,含量95%,杂质：关于R-旋光异构体?,R-旋光
3、异构体人体耐受性不能耐受 它是氯吡格雷最为主要的杂质成分,通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是: 在原料生产完成检测以及复检时，含量不得高于1.0 % 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 %,杂质含量仿制品No.16高出波立维近5倍,% R-enantiomer,主要杂质：R-旋光异构体含量比较,3个月时主要杂质含量已超出检测范围,Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341348,小 结,各种仿制药的质量检测结果显示出很大的不稳定
4、性 与波立维Plavix相比，多数仿制药（如No.16）的质量存在明显缺陷 : 杂质含量很高 氯吡格雷有效含量偏低 体外溶出度数据离散，显示了很大不稳定性 再次证明： 大多数仿制药的质量是无法与原研药波立维相提并论的,影响氯吡格雷作用的因素,理化因素 晶型、稳定性有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量：50mg vs. 75mg CYP遗传多态性的影响,75mg的氯吡格雷口服：主要药代动力学参数,Caplain H, Donat F, Gaud C, et al. Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb H
5、emost. 1999; 25(suppl 2):25-28.,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的最佳治疗剂量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943,药品质量的差异影响疗效,药品质 量差异,原料药 的质量差异,制剂工艺的差异,质控标准的差异,引起用药安全问题的主要因素,病人数,出血,胃肠道
6、,皮疹,中国急救医学06年7月第26卷第7期,P 0.05,国产氯吡格雷引起的副作用,美国家庭医师学会谨慎对待各种仿制药！,AFFP根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结论在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，白皮书详细阐述了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。 在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%，因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。 很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的
7、添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。 对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。”在急救病人时，尽量使用原研发药。,影响氯吡格雷作用的因素,理化因素 晶型、稳定性有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量：50mg vs. 75mg CYP遗传多态性的影响,仅供内部使用,CYP3A4,CYP2C19,氯吡格雷前药,活性氯吡格雷,作用于血小板,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约1/5的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所
8、以不能减低氯吡格雷标准给药剂量,2019/4/20,COMPASS研究：氯吡格雷75mg vs.50mg,2012年9 月25日，医学杂志脑血管病在线发表一项随机、双盲氯吡格雷期临床研究 COMPASS在日本缺血性卒中患者中比较两种氯吡格雷剂量治疗1 年的安全性和有效性。,2019/4/20,研究背景和目的,在日本，氯吡格雷用于成年人缺血性卒中二级预防的标准剂量为75mg/d；对于高出血风险患者，如75岁以上、体重50kg 的患者中，比较氯吡格雷75mg/d 与50mg/d 用于非心源性缺血性卒中二级预防的安全性和疗效。,2019/4/20,COMPASS研究设计,该研究为多中心、随机、双盲期
9、临床研究。 1110例年龄50kg 的缺血性卒中 主要终点是出血事件的发生率 次要安全性终点包括严重不良反应发生率、严重出血事件发生率、其他不良事件发生率（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能不全） 次要疗效终点是血管事件（包括缺血性卒中，心肌梗死和外周动脉疾病）的发生率。,COMPASS研究的给药方案,2019/4/20,两组患者出血发生率无显著差异,2019/4/20,氯吡格雷75mg VS 50mg：75mg呈现 更低血管事件发生的趋势,波立维 - 真正拥有大规模中国患者循证证据和千万临床经验的氯吡格雷,波立维 75mg氯吡格雷 独有,总 结,药效研究证实：75mg系氯吡格雷的最适宜给药剂量 肝脏药物代谢酶系中，起主要作用的CYP3A4在各人种之间携带频率无明显差异，给药剂量应该相同；而CYP2C19亚洲人的慢代谢率人口约占1/5，可能系氯吡格雷反应多样性的原因之一,
