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1、第19章 抗心肌缺血药 Drugs for ischemic heart disease (Antianginal drugs),缺血性心脏病(冠状动脉性心脏病): 冠状动脉功能性或器质性病变所致 心肌缺血缺氧引起的心脏病 原因:冠状动脉粥样硬化，冠状动 脉炎症、血栓、痉挛导致冠脉 管腔狭窄,主要症状,心绞痛 （anginal pectoris） 典型表现：阵发性的胸骨后压榨性疼痛,产生原因：冠状动脉病变时，心肌耗氧量增加时不能有效通过增加冠脉供血满足心肌的需要，心肌需氧和供氧失衡，导致心肌相对或绝对缺血、缺氧，代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺和K+等聚积，刺激心肌神经末梢引起疼痛。,心绞痛类型：
2、1劳累性心绞痛，心肌耗氧量增加诱发，硝酸甘油可缓解 2自发型心绞痛 与心肌耗氧量无明显关系，硝酸甘油不易缓解 3混合型心绞痛,稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛:初发型、恶化型及自发型,决定心肌供O2与需O2的因素,心舒张期长短（心率）,血管外压力（心肌收缩程度）,缺血性心脏病：供O2/需O2 供O2 需O2 冠A粥样硬化 心肌收缩力，心室壁 张力 冠A痉挛 心率 冠A血栓形成 （运动、情绪改变） 临床上常以 “动脉收缩压心率” 粗估 心肌耗氧量,Mechanism of antianginal drugs,1. 增加心肌供O2 - 舒张冠A，解除冠A痉挛 -促进缺血区血管生长及侧支循环形成 -心脏
3、前后负荷心室舒张末期压力心内膜下 区血流 -心率冠A血流灌注时间,2.减少心肌耗氧,扩张血管, 减轻心脏负荷 小静脉扩张回心血量 心脏前负荷 小动脉扩张外周阻力心脏后负荷 心室壁张力 抑制心肌收缩力, 减慢心率,3. 改善心肌代谢 降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功能，降低非酯化(游离)脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。,4.抑制血小板聚集和抗血栓形成 药物治疗心绞痛的目的： 1控制症状，心肌损害 2预防发作,Classifications of antianginal drugs,1. 硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油等; 2. 受体阻断药：普萘洛尔等; 3. 钙拮抗剂：硝苯吡
4、啶、硫氮卓酮、维拉帕米等; 4.抗血小板和抗血栓形成药:阿司匹林等; 5.其它药物, 硝酸酯和亚硝酸类,硝酸甘油 (Nitroglycerin) Pharmacological action: 直接松弛各种平滑肌,松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段与剂量有关;对其它平滑肌的作用短暂。舒张静脉较动脉强，舒张大中动脉较小动脉明显。 对心脏无明显作用,低剂量则显著抑制血小板的聚集,CGMP,松弛血管机制（1977）：在血管内皮细胞和平滑肌细胞生成NO舒张血管 硝酸甘油 谷胱甘肽转移酶等含SH酶 NO或SNO（亚硝巯基） + 鸟苷酸环化酶 + PGs 降钙素基因相关肽 Ca2+内流 Ca2+外流 激活
5、蛋白激酶 ATP敏感的钾通道 血管平滑肌胞内Ca2+ 血管舒张,舒张V回心血量心室舒张末期压力 心室,心室容积 壁张,抗心绞痛机制： 1心肌耗O2： 心室射血时间 力 舒张阻力血管外周总阻力BP （较大剂量）,2增加冠脉血流量,心肌供血供O2 （1）舒张冠A输送血管(心外膜血管),狭窄的冠脉血管和侧枝血管,对冠脉阻力血管舒张作用弱,心肌耗O2继发非缺血区血管阻力，且缺血区阻力血管因缺氧代谢物腺苷和乳酸增多舒张,迫使血流从非缺血区流到缺血区;,（2）心前负荷心室舒张末期压力舒张心外膜血管和侧支血管,利于血从心外膜下区流向心内膜下区,增加缺血区血流量 3.保护缺血心肌 其释放NO和促进降钙素基因相
6、关肽(CGRP)和PGI2/PGE的生成与释放，这些物质对心肌细胞具有直接的保护作用 注意：血管舒张BP反射性兴奋心脏心收缩力、 心率耗O2部份抵消其有益作用.,pharmacokinetics： 口服具有明显的首过效应(主要在肝脏消除), 其生物利用度仅8% ，不宜口服给药； 舌下含服起效快(1-2min)，但作用持续短(2030min),常作急救用。,Clinical uses 1治疗与预防各型心绞痛发作： 速效、高效、方便、经济, 能迅速缓解疼痛，增加运动耐量，改善心电图缺血性改变，运动时心律失常的发生. 一般舌下含0.30.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时min再给一次. 预防：贴
7、剂或其他长效硝酸酯类,2. 急性心肌梗死：心肌耗氧，缺血区供血缩小梗死范围, 左心室充盈压而减少肺充血。 急性心肌梗塞者需静脉给药的指征： (1) 长时间或反复胸痛 (2) BP高（150/100mmHg） (3) 左室功能不全 (4) 乳头肌功能失调者 3. 心功能不全 降低心脏前、后负荷，缓解肺淤血，增加心输出量。,4. 临床应用时注意的问题： (1) 置密闭棕色瓶，保存有效期6个月 (2) 失效： a. 无疗效 b. 无头胀感 c. 舌下无麻剌感或烧灼感 (3) 发作前数分钟用药效果最好 (4) 患者取半卧位效果更佳，但可能头晕 (5) 出现诱因应预防给药,Adverse reactio
8、n 多数为血管舒张作用继发,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症,快速耐受性： 持续给药2448h即可产生耐受性，短时停药即可恢复。每天停药间隙期不小于8h。短效制剂一般少出现耐受性，如舌下给药23次/天2周，疗效不。 与硝酸甘油诱导氧化应激反应有关，硝酸甘油诱导氧自由基生成，后者可降低线粒体醛脱氢酶，减少NO生成，增加PDE活性，促进cGMP转化，从而减少CGRP释放，导致舒血管作用减弱。 Contraindications 脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低BP、低血容量、过敏（禁）；眼内压（慎）,硝酸异山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate） 起效较慢，较弱，作用较持久，含
9、服持续23h，口服36h。防治心绞痛。 5-单硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate） 前者的主要活性代谢产物。疗效与硝酸异山梨醇酯相似 戊四硝酯 预防, -receptor blockers,普萘洛尔 (Propranolol) 药理作用 降低心肌耗氧量：通过阻滞受体，减慢心率，减弱收缩力，减少心肌耗氧量。降低后负荷（抑制肾素释放，阻断NA能神经突触前膜的2受体，抑制其正反馈作用而减少NA的释放）。,改善心肌代谢：改善缺血区对葡萄糖的摄取，保护线粒体的结构和功能，维持ATP和能量供应；减少游离脂肪酸的生成；促进氧和血红蛋白的分离。 改善缺血区心肌供血：HR减慢，舒
10、张期延长，同时心肌耗氧量降低，使非缺血区阻力增大，迫使血液流向非缺血区。,临床药理,主要用于稳定和不稳定性心绞痛的治疗，对心肌梗死患者也有治疗作用。 但禁用于变异性心绞痛(?)。,硝酸甘油和受体阻断药 合用抗心绞痛,1.耗氧量降低有协同作用 2.互相弥补不足 心率 心室容积 冠脉阻力 Nitroglycerin Propranolol 心脏收缩力/射血时间/舒张期灌注时间均呈相反变化 3.降低血压作用相加，心室压力均,侧支血流都！,注意事项 变异型心绞痛不宜应用 宜从小剂量开始：个体差异大 停药有反跳 久用可致血脂升高, Calcium channel blockers,Nifedipine,
11、 硝苯地平（心痛定） Verapamil, 维拉帕米（异搏定） Diltiazem 地尔硫卓 perhexiline 哌克昔林 作用弱 稳定型 prenylamine 普尼拉明(心可定),药理作用,阻断L-型电压依赖性Ca2+通道引起下述效应： 1舒张外周阻力血管心脏后负荷心室壁张力 与心室射血时间（ Nifedipine最强） 心肌耗O2 2抑制心脏收缩性、心率心肌耗O2 （Nifedipine无此作用）,3舒张冠A心肌供O2，增加侧支循环; 4. 保护心肌作用：缺血时细胞内钙超负荷，线粒体肿 胀失去氧化磷酸化的功能,促氧自由基生成与细胞凋亡。阻止Ca2+内流，减缓Ca2+超载所致细胞损伤;
12、 5. 抑制血小板聚集：阻止Ca2+内流，降低血小板内 Ca2+浓度，抑制血小板聚集。,临床应用,1抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛 疗效尤佳（首选） 2急性心肌梗塞： 选用Diltiazem，可缩小梗塞范 围，死亡率 3. Nifedipine可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与-受体阻断药合用, Verapamil与-受体阻断药合用注意对心脏的抑制作用 4.Amlodipine(氨氯地平) 对血管选择性高于Nifedipine,作用久,Summary,Nitroglycerin, 抗血小板和抗血栓形成药,小剂量阿司匹林，TXA2 ，tPA 血小板膜糖蛋白GPb/a受体阻断药 替罗非班、埃替巴肽和单克隆抗体，阿昔单抗 双密达莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，激活腺苷活性，增加胞内cAMP含量，增强PGE2活性，抑制血小板集聚。, 其他抗心肌缺血药,卡维地洛 1、 2 和阻断剂，有抗氧化作用，改善内皮功能 尼可地尔 兼有钾通道开放剂和硝酸酯类药物特性 吗多明 与硝酸酯类相似 Na/H+ 交换抑制剂 缺血时，细胞内H+增加， Na/H+交换增加，进而Na/Ca+ 交换增多，细胞内Ca+增多，加剧心肌损伤。阿米洛利 ACEI,抗心绞痛药的合并应用,原则上用一种药物控制心绞痛，但如效果欠佳者应合并用药 由于不同类型药物的作用机制不同，合并用药可疗效，互相抵消不良反应。,
