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1、,应对MDR挑战，,如何使用亚胺培南？,复旦大学附属中山医院,何礼贤,NO ESKAPE-无法逃避, Enterococcus faecium,屎肠球菌, Staphylococcus aureus (MRSA),金黄色葡萄球菌 (MRSA), Klebsiella pneumonia Clostridium difficile,肺炎克雷伯菌 难辨梭菌, Acinetobacter baumannii,鲍曼不动杆菌, Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌, Enterobacter species,肠杆菌属,http:/www.idsociety.org/badbugsn
2、odrugs.html; last access Feb 12, 2010,可供选择在减少 10 x 20 Initiative 情况越来越糟 细菌耐药性,B,et,a-,la,c,ta,m,s,Q,ui,O,xa,zo,l,id,in,on,es,co,pe,pt,id,e,s,no,lo,n,es,G,ly,M,Te,A,m,in,og,l,A,nt,ib,od,i,yc,os,es,/v,N,ov,tr,ac,y,cl,in,es,id,es,ac,ci,ne,s,ac,ro,l,id,es,el,ta,rg,et,s,6,5 4 3 2 1 0 Theuretzbacher U. In
3、t J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20,在研的抗菌药物及其进展,Phase 1,Phase 2,Phase 3 / NDA,应对MDR挑战，,在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,20,06,20,08,20,02,20,03,20,01,20,00,20,04,20,05,20,07,20,09,ESBL(+) %,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升,18,21,24,40,60,46,54,58,59,33,32,35,44 34,45 37,44,51,54,50,10 0,20,
4、50 40 30,70 60,大肠埃希菌 克雷伯菌属,朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410.,朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):403-413.,上海地区细菌耐药性监测 2000-2009,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高 产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2% 不同肠杆菌血流感染患者21 天死亡率： 大肠埃希菌 31.7% (33/104) 肺炎克雷伯菌
5、48.3% (28/58) 奇异变形杆菌 41.7% (10/24),Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗患者所占比例,21天死亡的患者多未接受起始充分治疗 21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者 OR=6.46，P0.001,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,14,71
6、,肝脏疾病,住院史,伴脓毒性休克,不明原因血流感染,起始未充分治疗,致病菌多重耐药,OR,P值,2.53 (1.006.51),0.02,2.33 (1.214.49),0.005,7.17 (1.3570.63) 0.005,3.12 (1.616.06),0.001,6.46 (3.1713.33) 0.001,4.17 (1.998.84),0.001,起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,患者21天死亡率,起始未充分治疗显
7、著增加患者21天死亡率 起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上 P0.001,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡,率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗,产ESBL肠杆菌科细菌感染,抗生素治疗,Drugs 2010; 70: 313-33.,肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染,98.5,98.4,96.7,86.5,80,77.1,70.8,70.8,0,70 60 51.4 50 40 30 20 10
8、,80,90,100,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.,美罗,培南,亚胺,培南,厄他,培南,卡星 他唑巴坦 /舒巴坦,阿米 哌西/ 头孢哌酮 头孢,吡肟,头孢,他啶,环丙,沙星,200916750株肠杆菌科细菌敏感,其中大肠杆菌+克伯菌占85%,肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好,14天死亡 (%),产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症) 14天死亡率,Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31- 7.,(n=27) 碳青霉烯类,(n=11) 氟喹诺酮类,(n=5) 头孢菌素类,(n=4) 内酰胺 /
9、 内酰胺酶抑制剂,百分比(%),对97例起始充分治疗患者亚群分析, -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,OR=0.14 P = 0.01 亚胺培南/ 美罗培南 (n=28),OR=0.55 P = 0.24 -内酰胺/- 内酰胺酶抑制 剂,(n=33),OR=1.48 P = 0.40 氨基糖苷类 (n=20),OR=4.05 P 0.001 环丙沙星 (n=16),碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗 其21天死亡率更低,Tumbarello M et
10、al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,无论我们是否愿意 , 日趋增加的ESBLs , AmpC 氟喹诺酮耐药导致,碳青霉烯的使用,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，,在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,敏感率（）,阿米卡星,头孢他啶,头孢吡肟,美罗培南,哌拉西林,庆大霉素,环丙沙星,亚胺培南,哌拉西林/他唑巴坦,替卡西林/克拉维酸,头孢哌酮,头孢哌酮/舒巴坦,氨曲南,80.2,75.8,73.7,71,70,68.9,68.2,66.3,66.2,62.5,58.8,53.
11、9,49.6,50 40 30 20 10 0,90 80 70 60,铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性 CHINET 2009 100,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.,动杆菌属，总菌株数：4796,不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战 CHINET 2009, 似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗动杆菌是可靠的, 敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感为50%，两者相当 值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药由0814.6%迅速增加到0923.6% 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,ATS/IDS
12、A. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎 对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗， 2005年ATS指南推荐联合治疗方案,联合治疗方案,铜绿假单胞菌, 亚胺培南+氨基糖苷类 亚胺培南+磷霉素,鲍曼不动杆菌, 亚胺培南+舒巴坦, 亚胺培南+多粘菌素,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出,现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出,现协同或部分协同作用, 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之
13、和 (FICIs)， FICIs=联合时,甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC, FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用, MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,有效率(%),铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素 亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率7
14、0%, 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究, 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC, ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢 吡肟,氨曲南,美罗 培南,亚胺 培南,头孢 他啶,庆大 霉素,哌拉 西林,左氧氟 沙星,+ 磷霉素,不动杆菌感染治疗：,如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinio
15、n in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,百分比,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴,坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246,2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24, FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲
16、药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC, 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用, 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,是,是,是,否,(n=26) (n=29) 碳青霉烯类 +氨苄,否,(n=5) (n=24) 含氨苄西林/舒巴坦,否,(n=12) (n=17) 含碳青霉烯类,Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,
