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1、1,盐酸沙格雷酯（安步乐克） 对糖尿病下肢血管病变的治疗作用,三菱制药（广州）有限公司,2,糖尿病与血栓,糖尿病人群至少75的死亡是由于动脉粥样硬化基础上的血栓事件,3,糖尿病患者長期高血糖导致各种代謝异常，引起动脉硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并闭塞性动脉硬化症患者，血液高凝状态，血中TAT值增高，血管中膜钙化，导致血管扩张能力下降,高凝状态,血管扩张能力下降,血栓形成増強,高度血流障害,高度血管壁钙化 （动脉硬化性変化）,全身血管内膜肥厚，中膜钙化,NOV末梢：3,（監修：東京女子医科大学 糖尿病 講師，新城孝道）,动静脉瘘形成,红细胞变形能力低下,狭窄部 shear stress,血小
2、板机能亢进,血液凝固系異常 凝固能亢進 線溶能低下,糖尿病下肢动脉硬化闭塞症血栓形成增强,4,血栓形成基础：血小板聚集,5-HT,5,血管堵塞与症状的关系,6,Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14,心梗 和脑卒中的危险 随 ABI 的减少而上升,x 2.2,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 数（ABI）,危 险 增 加,7,糖尿病合并ASO血栓形成增强特征,血管壁高度障碍（动脉硬化性变化） 多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化 -血管扩张能力降低 红细胞变
3、形能力降低、动静脉瘘的形成、血液性状的异常（凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进） -凝血系统激活状态,抗栓治疗是基础,8,糖尿病合并动脉硬化闭塞症的治疗原则,降糖 降脂 降压 抑制血栓形成,抗血小板治疗 抗凝治疗,9,抗血小板制剂,澤田康文等：月刊薬事 45（3）567-586，2003 做部分修改,710天,710天 （即血小板的寿命,24小时后达高峰,不可逆 (环氧化酶被 乙酰化),抑制环氧化酶,0.4,0.39,阿司匹林,拜阿斯匹灵,1014天,810天 (即血小板的寿命),24小时后达高峰,可逆 (机理不明),增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPb/a受体与纤维蛋白原结合,1.6,2
4、,氯吡格雷,波立维,2天,0.51天,3小时内达高峰,可逆,抑制血小板磷酸二酯酶活性,18,3,西洛他唑,培达,1天 (第二天),12小时,1.5小时后达高峰,可逆,抑制5-HT2受体,0.69,0.92,盐酸沙格雷酯,安步乐克,停药-手术间隔,作用持续时间,作用达到高峰时间,作用可逆性,主要作用机理,半衰期 (小时),Tmax (小时),通用名,品牌,10,多种药物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,安步乐克,抵克力得,西洛他唑,切应力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA2,Signal Tran
5、sduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagonist,GP II b/IIa complex (Fibrinogen receptor),PDGF etc.,11,抗血小板药物的联合应用,氯比格雷阿司匹林 西洛他唑阿司匹林 安步乐克阿司匹林 安步乐克西洛他唑,12,世界首次合成的5-HT2受体阻断剂,安步乐克 ANPLAG ,三菱制药（广州）有限公司,13,新型抗血小板药物安步乐克,5-HT2受体拮抗剂(安步乐克) 化学名：盐酸沙格雷酯 抑制血小板聚集 抑制血管痉挛,改善侧枝循环血流量 抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄,
6、14,5-羟色胺（5-HT）的作用,5-HT是一种单胺类神经递质，由色胺酸经羟化和脱羧形成。 中枢神经系统5-HT参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应。 心血管系统5-HT通过与5-HT2受体结合参与血管收缩、血小板聚集和平滑肌细胞增殖等活动。,15,高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一，可以引起高5-HT血症，从而引起血小板聚集以及血管平滑肌收缩，促进动脉硬化的发生和发展。,5-HT促进糖尿病血管并发症发生,16,5-HT促进糖尿病神经病变的进展,5-HT引起的血小板聚集及血管收缩作用会引起末梢循环障碍，一般认为这是糖尿病神经病变的原因之一。,17,糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人,
7、表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较,18,19,盐酸沙格雷酯对血管的双重作用,抑制受损血管的收缩,抑制侧枝血管的收缩,改善循环血流量,培达、德纳、 PGI2扩张正常血管,Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用,20,对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）,* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组 （Dunnett method),晶 利明 : 薬理治療 32(11) 781-86, 2004,50,40,30,20,10,血流増加率（）,沙格雷酯 30mg/kg,得纳 300g/kg,西
8、洛他唑 100mg/kg,平均値 SE （n=8）,*,*,结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率。,方法,：,n.s.,21,口服安步乐克1.5小时后即可出现血小板抑制作用,口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并持续48小时，12小时后凝集性示恢复倾向。,健康成年男子6例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率。,叽
9、贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991,22,安步乐克改善红细胞过滤速度,已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。,各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。,山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，1991,23,代谢排泄,健康成人一次服用本品100mg时，服用后24小时内在尿与粪便中未发现药物原型。另外，从尿中以及粪便中的排泄总计分别为44.5%及4.2%。,24,对慢性动脉闭塞症引
10、起的溃疡、疼痛及冷感的改善,对不同症状治疗的改善度,慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%),对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：200mg/日，分3次。 服药时间：4周约1年,25,安步乐克对糖尿病神经障碍的效果 下肢神经传导速度的变化,腓骨神经,服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善 (P0.01) 对照组的平均值下降.,后胫骨神经,安步乐克 x-x 对照 * P0.01 (MSD),X,X,X,before,after,before,after
11、,X,X,40.0 38.0 36.0 34.0 32.0 30.0 0.0,*,*,X,26,改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感,溃疡缩小率,溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%,溃疡缩小率,服药后期间,N=115-125 *:P0.0001,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：300mg/日，分3次。 服药时间：4周,27,病例简介,患 者：61岁，男性 诊断名：闭塞性动脉硬化症 病 史：无,主要症状：溃疡、疼痛 重 症 状：Fontaine分类第IV级 合 并 症：糖尿病(视网膜症、 神经障碍、肾病),1993年10月4日(治
12、疗开始前),1994年2月20日(治疗结束时),28,改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行,对 象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行) 服药方法：300mg/日，分3次口服。 服药时间：175日377日(平均276日),29,安步乐克对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用,None S0.1 S1 S10 S100 M-1 0.01 M-1 0.1 M-1 1 M-1 10 (m),DNA synthesis(%),50,100,第一次关东甲信越5HT研究会,*,*,*,*,*:P0.05 *:p0.001,30,服用和不服用沙格雷酯患者随访 冠状动脉造影显示的再狭窄率,安步乐克降低PTCA手术
13、后再狭窄发生率,对照组： 阿司匹林+噻氯匹定 沙格雷酯组： 阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯 服用时间：6个月 N=79,31,安全性,结果：在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。,32,日本Eiji Sshimura等,1999 安步乐克是特异性5-羟色胺（5-HT）2A受体拮抗剂，具有抑制血小板活化，血管收缩，血管平滑肌细胞的迁移及增殖，对肾小球系膜细胞的增殖及胶原合成增多也具有抑制作用 可以用于糖尿病外周血管病变，糖尿病神经病变，糖尿病眼底病变和糖尿病肾病的治疗。有研究显示，沙格雷酯对于糖尿病肾病降低蛋白尿的作用与ACE抑制剂
14、相当。,33,副作用发生率,副作用发生率为5.2%(14/268例)，主要为恶心等消化系统症状。,34,安步乐克概要,组 成 安步乐克片100mg，1片中含盐酸沙格雷酯 100mg，中间有刻线的白色薄膜衣片 效能效果 改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷 感等缺血性诸症状 用法用量 以盐酸沙格雷酯计，通常成人1次100mg，1 日3次，饭后口服，也可随年龄及症状适宜增减 包 装 安步乐克片100mg：PTP9片,35,5HT2受体拮抗剂（安步乐克）的临床应用,慢性动脉硬化闭塞症（ASO) 糖尿病外周血管病变 介入术后预防再狭窄 皮瓣移植术后 雷诺氏病、硬皮病、结节病,使用方法：盐酸沙格雷酯100mg tid,36,谢谢！,
