无菌制剂的生产与验证(第二季度培训)课件

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1、从新版GMP附录看无菌制剂的生产与验证,2010版 附录一：无菌产品,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制,第三章 洁净度级别及监测,(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒

2、子的级别分别 为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照的标准为ISO14644-1,空气悬浮粒子的标准规定如下表：,第三章 洁净度级别及监测,关于ISO14644-1的介绍 1.最大允许浓度的设定 Cn=10N(0.1/D)2.08 1.1 Cn某等级下，D的悬浮粒子最大允许浓度（pc/m3）。Cn以有效数为3位四舍五入到最靠近的整数。 1.2 D被考虑粒径um 1.3 N洁净度等级 2.最少采样点数目 NL= 2.1NL最少采样点数 2.2A洁净室或洁净区的面积，以立方米计。在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动空气的截面积。

3、 3.每个点的最小采样量 VS=201000/(Cn.m) 3.1VS每个采样点的每次最少采样量，用升表示。 3.2Cn.m为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限制（pc/m3）。 即可用得出A级每个采样点的最小采样量为1立方米，B级静态为690L，B级动态为6.9L 关于最小采样量有另一条规定：每个点的采样量至少为2L，采样时间为1分钟。,第三章 洁净度级别及监测,洁净区微生物监测的动态标准(a)如下：,注： (1)表中各数值均为平均值。 (2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,第三章 洁净度级别及监测,第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生

4、物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。,2010版 附录一：无菌产品,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制,第六章 人员,人体是最大的污染源，人体产生的污染占总污染数的35% 制药企业人员的基本要求： 机构，组成，资源，职责，培训，考核，人员卫生 附录1对人员的要求： 第十九条 洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

5、 洁净区与关键区 洁净区：需要对环境中尘埃及微生物数量进行控制的房间或区域。 关键区：指在洁净区中，对工艺过程和产品质量起着关键作用的操作区域。,第六章 人员,第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。 公司操作人员 1.更衣过程的培训与更衣测试 2.无菌灌装验证的参与 外来人员（包括检查人员）进入关键区域时 1.应尽可能安排更衣测试，测试合格后方可进入 2.如果时间来不及，可以先进行更衣

6、后的取样，然后再根据结果进行评估。,第六章 人员,第二十四条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉

7、）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。,2010版 附录一：无菌产品,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制,第八章 设备-湿热灭菌设备,湿热灭菌设备 第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。 第六十六条 应

8、通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。,第八章 设备-湿热灭菌设备,湿热灭菌设备 第六十八条 应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。 第六十九条 每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。,第八章 设备-湿热灭菌设备,湿热灭菌设备 冷凝水和空气如何影响灭菌效率 空气比水的热阻还要高 例子： 1.1/100英寸厚的气体层 2.1/4英寸的水层 3.12.9英寸的铁墙,第八章 设备-隧道烘箱,隧道式灭菌干燥机风险控制措施 热分布：通过

9、验证得出 压差：隧道烘箱中压差的梯度，从高到低依次是 灌封间高温段冷却段预热段洗瓶间，每个梯度之间需要保持正压。,第八章 设备-隧道烘箱,隧道式灭菌干燥机风险控制措施 层流质量 关于隧道烘箱在使用中出现的常见问题分析：产品中出现黑点 原因：国内的隧道烘箱在使用过程中，经常将温度设定的偏高，比如320,340,360等，当温度过高时，烘箱内的高效过滤器本身还可以耐受，但是高效边框处的胶水会产生脱落，落到内包材中去 预防：为了防止这种现象的产生，现在有的高效过滤器在边框处进行负压保护设计，当有脱落物产生时自动吸走。,第八章 设备-隧道烘箱,隧道式灭菌干燥机风险控制措施 无菌 关于隧道式灭菌干燥机的

10、除热源效果确认，需要通过验证来进行确认。在验证过程中，应该对初始段，中间段，结束段三个阶段进入隧道烘箱的过程进行验证。 清洁,第八章 设备-灌装机,灌装机三大关键要素 破瓶率 灌装精度 加塞合格率 1.对于胶塞锅，应易于拆卸，清洁和灭菌 2.胶塞锅内部的胶塞数量应进行限制，放在相关碰撞过程中尘埃的产生。,工艺控制六大要素 1.风速(0.36-0.54m/S) 2.层流流形 3.尘埃粒子 4.浮游菌，沉降菌 5.风压 6.无菌操作,第八章 设备-轧盖机,轧盖机 对于西林瓶包装的产品，均涉及到轧盖工序。而对于非最终产品而言，该步骤通常是无菌药品的最终处理工程。涉及到以下几个方面的要求： 第七十六条

11、 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。,第八章 设备-轧盖机,第七十七条 无菌药品容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。 -药害事件：完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节中被雨水浸泡，使药品收到细菌污染，后被更换包装标签并销售。药品检验所在被雨水浸泡药品的部分药品中检出多种细菌。 熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。,第八章 设备轧盖机,容器密封完整性验证 将产品容器内灌入培养基，轧盖密封后灭菌冷却，然后将西林瓶倒置浸泡在菌液浓度为1*105-1

12、08cfu/ml的铜绿假单胞菌液中，4小时后，取出将容器外表面消毒，培养7天14天，首次测试后，利用剩余样品每隔12个月重复挑战试验1次，直至有效期满。 饱和盐水法测试密封性 亚甲基蓝溶液法 铜绿假单胞菌ATCC 9027/CMCC 10104,2010版 附录一：无菌产品,第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒,第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制,第十章 生产管理,第四十七条 -1 无菌生产工艺的验证应包括培养基模

13、拟灌装试验 人员确认 无菌操作技能 无菌更衣确认 厂房系统设备确认, HVAC,压空系统（或氮气）的确认，水系统， 设备的在线清洗和灭菌CIP,SIP, 冻干机 物料 瓶,胶塞 湿热、干热灭菌 环境消毒与监控确认 无菌检测方法。,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,培养基灌装模拟验证的适用范围 无菌药品分为：无菌原料药与无菌制剂 无菌制剂分为：非最终灭菌与最终灭菌两种类型 其中无菌原料药与非最终灭菌制剂均需要进行培养基灌装模拟验证,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,新版无菌附录对培养基模拟灌装的要求： 培养基选择 最差条件的设计 频次与变更 结果的评价 污染调查,第十章 生产管理-培养基

14、模拟灌装验证,第四十七条 -2 应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺。 1.剂型：无菌原料药或无菌制剂 2.选择性：应选择具有广谱性和代表性的培养基，比如如果产品在灌装过程中需要进行冲氮保护的话，就不能选择TSB培养基（胰蛋白胨大豆肉汤培养基），而应该选择厌氧性的培养基，比如FTM培养基（液体硫乙醇酸盐培养基）,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,培养基的适用性检查/阳性对照检查,在培养基灌装验证开始之前，需要做培养基的适用性检查； 阳性对照检查时为了考察培养基模拟灌装过程中是否有抑菌因素。 注：应对洁净区检测中出现的菌进行

15、考察,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,第四十七条 -3 包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 最差条件：高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,培养基模拟灌装实验的代表性 （1）时间代表性和批量的代表性 （2）操作和运行的代表性 （3）剂型与包装容器代表性,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,（1）时间与批量的代表性 最长灌装的持续时间 1 最保守的设计： 在培养基灌封试验中，模拟生产用时最长的批量所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 2 其他

16、的设计，有代表性的是过程。 1）在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2）为了减少灌封瓶数，在每批试验开始、中间及结束前均灌装培养基，其余时间设备空运行以达到所需要的时间，或在此时间灌装WFI。 任何干扰操作都应在培养基灌装时进行， 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,（1）时间与批量的代表性 储存时间的验证 灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间 隔 用超出单项验证后确定的最长保存时间的设备部件、储罐、无菌物料 参与培养基灌装试验 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间 无菌过滤后存放在中间储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存 时间后再灌封 产品在灌装后密封前的储存时间,第十章 生产管理-培养基模拟灌装验证,（1）时间与批量的代表性 新版GMP 指南