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1、抗心绞痛药 ANTIANGINAL DRUGS,药理教研室 周玖瑶 2011,05,06,心绞痛（ANGINA PECORIS）定义及分型,心绞痛(angina)是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症.,临床表现：胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。 发作一般持续数分钟，很少超过1015MIN，休息或用药物治疗后常可缓解。,临床分型 参照世界卫生组织的命名和诊断标准意见，可分为 劳累性心绞痛：稳定型、初发型、恶化（即不稳定型） 自发性心绞痛：卧位型、变异型、中间综合征（
2、急性冠状动脉功能不全） 梗死后心绞痛 混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混合出现 决定心肌耗氧量的主要因素 心室壁张力(ventricular wall tension) 心率（heart rate） 心室收缩力（ventricular contractility）,病因及病理机制,冠 脉 痉 挛,冠 脉 粥 样 硬 化 或 血 栓,冠 脉 狭 窄,心肌缺血缺氧,心 肌 耗 氧 量 增 加,心室肌张 力增加,心肌收缩 力增加,心率,无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组 胺、k+等聚积，刺激神经末梢,心 绞 痛,抗心绞痛药物作用,药物作用 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠
3、状动脉供血 减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求,抗心绞痛药物,硝酸酯类 （Nitrates） 肾上腺素受体阻断药 （ -blockers） 钙通道阻滞剂 （ calcium channel blockers）,硝酸酯类 （NITRATES）,本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。 硝酸甘油（Nitroglycerin） 硝酸戊四醇酯（pentaerythritol tetranitrate）硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate ，消心痛） 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate） 本类药物中以硝酸甘油
4、最常用。,硝酸甘油（NITROGLYCERIN）,【化学结构】 【药理作用及作用机制】 【体内过程】 【应用】 【不良反应及耐受性】,药理作用及作用机制,松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明显 松弛血管平滑肌机制 硝酸酯类进入细胞释放出NO2，后者被细胞内巯基（SH）还原成NO NO在外周起神经介质的作用，参与调节血管的紧张性 NO 作用的分子机制 NO 随后形成硝基硫醇酯类（S-nitrosothiols），激活鸟苷酸环化酶（GC），使cGMP而激活依赖cGMP的蛋白激酶，抑制收缩蛋白，使血管扩张,作用机制,硝酸酯 类药物,NO,SMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,Ca2+
5、,MLCK- MLCK,P,血管平滑肌舒张,硝酸甘油抗心绞痛的药理基础,硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，这是防治心绞痛发作的药理基础。其药理作用主要表现在以下几个方面 改变血流动力学,降低心肌耗氧量 改变心肌血液重分布,有利于缺血区的灌注 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成,改变血流动力学，降低心肌耗氧量,小静脉扩张（最明显）使血液积存在静脉中回心血量减少心容积下降 室壁张力下降心肌耗氧量 小动脉扩张左室射血阻力减少心脏作功减少心肌耗氧量 注意：血压下降反射性心率增加，心肌收缩力增加心肌耗氧增加,这是硝酸甘油的缺点,改变心肌血液重分布，利于缺血区的灌注,使冠脉血流在心内膜下
6、区的灌流增加 硝酸甘油使心容积减少室壁张力下降心内膜的压迫心内膜下血管灌流阻力下降血液由外膜流向心内膜下缺血区供血 舒张冠脉较大血管和侧枝血管可增加缺血区灌流 硝酸甘油舒张较大血管及侧枝血管，对阻力血管作用弱非缺血区阻力较缺血区阻力大血液容易由无病变的输送血管经侧枝流入缺血区缺血区供血,第二节 硝酸酯类,图 28-2 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响,血 流,非缺血区,缺血区,硝酸甘油,血 流,非缺血区,缺血区,体内过程,硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后12分钟起效，持续2030分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2
7、%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度 硝酸甘油在肝内经谷光苷肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出,应用,硝酸甘油的应用 心绞痛 能迅速缓解各类心绞痛的发作，为稳定型心绞痛的首选药。也可预防发作 急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围 心功能不全 辅助治疗,常见的不良反应,1.血管舒张所继发的短时面颊部皮肤发红；搏动性头痛；眼内压升高 2.大剂量：体位性低血压及晕厥 3.剂量过大：加重心绞痛发作 4.超剂量：高铁血红蛋白症 5.耐受性:连续用药产生耐受，巯基耗竭.,肾
8、上腺素受体阻断药,肾上腺素可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状态，增加患者运动耐力，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢，已成为一类防治心绞痛的药物 常用药物 普萘洛尔 （propranolol） 阿普洛尔 （alprenolol） 吲哚洛尔 （pindolol） 索他洛尔 （sotalol ） 美托洛尔 （metoprolol）,药理作用及作用机制,受体阻断作用 受体阻断心率、心肌收缩力 心肌耗氧量 改善心肌缺血区供血 低心肌耗氧量使非缺血区血管阻力增高促使血液流向缺血区缺血区供血 心率 心舒张期相对延长有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区缺血区供血 改善心肌代谢 使FFA
9、心肌耗氧量 促进氧合血红蛋白解离，使全身组织的供氧 注意：心肌收缩力下降心室容积加大心肌耗氧增加。尽管总耗氧量不增加，这也是-受体阻断药存在的缺点,临床应用,用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少 对伴有心率失常及高血压者尤为适宜 对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩 用于心肌梗塞，能减小梗塞范围，降低死亡率,普萘洛尔与硝酸异山梨醇酯联合使用的优缺点,两药协同作用使耗氧减少 两药可互相弥补不足。 硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收缩力增加，可被普萘洛尔防止 普萘洛尔引起的心室容积扩大，心射血时间延长，可被硝酸甘油缩小 可使各个药物用
10、量减少，不良反应减轻 联合用药注意：两药均可使血压下降，如血压下降过多，冠脉灌流会减少，这样对心绞痛不利,钙通道阻滞剂,药物作用特点 阻止细胞外钙离子内流 抗心绞痛常用药 硝苯地平 （nifedipine） 维拉帕咪 （verapamil） 地尔硫卓 （diltiazem） 哌克昔林 （perhexiline） 普尼拉明 （prenylamine）,钙拮抗剂抗心绞痛作用,硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 对变异型心绞痛最有效，其特点是口服或舌下给药迅速奏效，作用维持数小时。与受体阻断药和用，疗效相加 维拉帕米（异搏定,erapamil,soptin） 对变异型心绞痛因其扩冠作用较弱，单
11、用疗效较差。与受体阻断剂和用时，注意对心脏、血管的抑制作用明显 地尔硫卓（diltiazem） 各型心绞痛均可应用,其他抗心绞痛药物,卡维地洛 卡维地洛（carvedilol）1、2和受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。 吗多明 吗多明（molsidomine）代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。,其他抗心绞痛药物,尼可地尔 尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。,思考题,硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些不良反应? 受体阻断药抗心绞痛机制是什么? 硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效，不良影响互相抵消）,
