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1、如何合理使用抗菌药物,三峡大学第一临床医学院,前 言,感染性疾病目前仍是临床最常见的疾病之一。它严重威胁着人类的健康和生命 抗菌药物临床应用现状堪忧 各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一 目前已用于临床的抗菌药品200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍 据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21-57% 2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57%（个别高达97%），联合用抗菌药者占41% 国内门诊普通感冒患者中约75%患者使用了抗菌药 外科患者手术前预防用抗菌药者达95%,临床抗感染治疗现状,预防性用药失
2、控（特别是外科系统与门诊） 社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒感染预防性抗菌过度；住院患者对厌氧菌诊断不足 严重感染危重病人延迟治疗、治疗不足现象普遍。或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案 静脉用药比例过高（直到出院）极少序贯治疗 留送标本不当（组织学证据少-如一经膀胱镜诊断者）和解读报告困难（体内外差异） 缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延迟（常需学术带头人推广） 基层高端抗生素仿制品使用混乱，三代头孢尤甚 真菌感染增多，但如何界定感染和定殖？如何掌握预防用药指正问题多多。,非临床因素抗菌药物滥用,在农业和畜牧业中，抗生素及合成抗菌药物的使用亦十分
3、普遍。所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和农牧业各占50。在农牧业领域中，其滥用率高达4080。 平常老百姓自用抗菌药物，任意服用抗生素或合成抗菌药物的做法，正是抗生素广泛滥用的主要原因之一，也是加速致病菌耐药性迅猛发展的重要基础。,不合理应用抗菌药的后果,治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等 另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40%系滥用造成 我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物至聋，其中95%以上由于应用氨基糖苷类药物 1998年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿,感染领域过去几十年中问题和教训,一方面对耐
4、药菌流行出现惊人的增加 美国，院内感染2百万/年，其中耐药50-60% ICU病人中30%发生院内感染 另一方面，不适当的抗菌药物治疗的普遍存在，结果是临床治疗失败增加,临床医生需要知道的,（一）抗菌药物的作用机制 （二）抗菌药物应用的基本原则 （三）抗菌药物的联合应用 （四）耐药性的对策 （五）PK/PD与药物的选择 （六）优化抗菌治疗的概念,抗菌药物的作用机制,干扰细菌胞壁的合成，使细菌不能生长，繁殖 损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用 影响细胞的蛋白质合成， 使细菌丧失生长繁殖的 物质基础 影响核酸的代谢，阻碍 遗传信息的复制,（二）抗菌药物的临床应用基本原则,1、尽早确立感染性疾病的病原
5、诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏 试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 2、根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应症、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物 3、按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患 者 4、抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、 局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查 明者等 5、适当的给药方案、剂量和疗程 6、综合性治疗措施,抗菌药物选择,不能单凭医生个人用药习惯，偏好，主观臆断。 应根据病原学分布和细菌耐药流行病学规律和现状 根据药代学（PK）和药效学（PD）参数,微生物学资料； 抗菌谱要足以覆盖可能
6、导致感染的所有病 原体 (单药治疗和联合治疗)； 剂量、用药频率和持续时间； （PK/PD） 穿透性(要考虑药物是否能进入细胞内)； 时机(要在发病后8小时内给药)； 毒性(要考虑到对各脏器的影响)； 产生耐药性的危险；,怎样合理应用,抗菌药物的预防应用误区,临床上常采用预防用药的一些情况： 发热 上感 其他病毒性疾病-麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等 昏迷 休克 慢支 中毒 心力衰竭 肿瘤 激素应用 粒减（各种原因引起） 上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致 耐药菌感染,抗菌药物的治疗误区,任意联合应用 低剂量使用 长程使用 严重感染时，未使用降阶梯治疗 没遵循药敏试验,（三）抗菌药物
7、的联合治疗,抗菌药物联合应用的结果 协同作用 1+12 相加作用 1+1=2 无关作用 1+1=1 拮抗作用 1+11 联合用药的目的是获得协同作用或相加作 用，避免拮抗作用,抗菌药物协调的机制,1、两药的作用机制相同-如SMZ-TMP 2、两药的作用机制不同 青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染 两性霉素B与氟胞嘧啶、唑类与棘白菌素 3、B内酰胺类联合应用酶抑制剂（克拉维酸， 舒巴坦，三唑巴坦） 4、抑制不同的耐药菌群-如抗结核药,联合用药的条件,抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感人尤为重要 联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者 病原菌对两者无
8、交叉耐药性，联合药敏呈协调或累加 两者具相似的药代动力学特性,联合用药的适应症,病原未查明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 需较长期用药细菌可能产生耐药者 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 其他-加用易于渗入某些组织（如CNS，骨）的药,以更好的控制感染,可能有效的抗菌药物联合应用（1）,病原菌 可能有效的抗菌药物联合 备注 草绿色链球菌 青霉素+链霉素（或庆大 用于心内膜炎 霉素） 患者 肠杆菌属 氨苄西林+庆大霉素；万古+ 用于血流感染 丁卡（或庆大） 及心内膜炎 金葡菌MSSA 氯唑西林+庆大霉素 同上 B内酰胺酶抑制复方 MRSA 万古
9、霉素+磷霉素或利福平 用于MRSA感染 李斯特菌属 氨苄西林（或青霉素)+庆大霉素 结核分枝杆菌 利福平+异烟肼+吡嗪酰胺 利福平+异烟肼,可能有效的抗菌药物联合应用（2）,病原菌 可能有效的抗菌药物联合 备注 布鲁菌属 四环素+链霉素（或庆大霉素） 本病易发，宜用多个 利福平+多西环素 疗程 肺炎克雷伯菌 氨基糖苷类+头孢菌素类 适用于严重感染者 （第三或四代 ） 铜绿假单胞菌 氨基糖苷类+哌拉西林（或头孢 联合药敏有重要 他啶，或头孢吡肟） 参考价值 氨基糖苷类+PIP/TAL（或 适用于严重感染者 CPZ/SUL） 氨基糖苷类+亚胺培南 新型隐球菌 两性霉素B+氟胞嘧啶 两性B剂量宜酌减
10、 肺孢菌 SMZ+TMP,不合理联合用药的后果,使耐药菌株增多 使疗效减少 不良反应增多（毒性反应、过敏反应） 二重感染发生的机会增多 浪费药物，增加医药费用 给人以虚假的安全感，贻误正确治疗,(四)细菌对抗菌药物的耐药性,抗菌药物应用目的原则： 提高治愈率 防止耐药性,治疗过程中死亡 治疗72小时后仍有持续发热 治疗48小时后仍有持续菌血症,抗菌治疗失败的定义,原因：1误将非感染性疾病判断为感染性疾病 2 选用的抗生素未能覆盖致病菌 3产生耐药性,天然或固有耐药性;即耐药于某种细菌固有的特点。如肠球菌属对头孢霉素类天然耐药 获得性耐药性。由于细菌获得耐药基因使原来的敏感细菌变为耐药，是目前临
11、床上最主要的耐药问题,革兰阴性菌会对 所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？,这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属 铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,分布广泛 分离率日益增高 耐药形势严峻,1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*,非发酵菌分离率日益增高,铜绿假单胞菌,不动杆菌
12、属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。,贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.,铜绿假单胞菌和不动杆菌 临床最常见的两类非发酵菌,不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。 图中显示的
13、是鲍曼不动杆菌。,陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,MDR,MDR（多重耐药） 5/7 指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。 PDR（泛耐药） 7/7 指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,什么是MDR？,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir
14、Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,抗生素滥用,细 菌 耐 药 机 制,灭活酶或钝化酶的产生，如-内酰胺酶使-内酰胺类抗生素耐药 抗生素的渗透障碍。由于细菌的细胞壁或细菌膜通透性改变，抗生素无法进入细胞内达到作用 抗菌药物的外排;细菌能将进入胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外 靶位改变：细菌改变抗生素与核糖体结合部位，抗拒药物不能与其靶位结合,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,（五）PK/PD与治疗药物选择,PK（pharmacokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢
15、与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。 相关参数：,Cmax,AUC,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。 研究药物对机体内致病菌的作用。 相关参数：,PK/PD,MIC,抗生素的临床疗效,药物进入体内,药代动力学PK,药效动力学PD,抗菌效果,吸收 分布 代谢 排泄,MIC/MBC 时间/浓度依赖杀菌模式 抗生素的后效应,细菌计数：细菌清除率 临床疗效：临床症状、体征、WBC 病死率：,抗菌药物的药效学（PD）,最低抑菌浓度（MIC）：指抑制细菌生长所需的最低浓度 最低杀菌浓度（MBC）：抗菌药物使试验药初始的活菌浓度减少99.9%及其以上所需的最低浓度 MBC50，MBC90分别代表杀灭50%，90%菌株所需抗菌药物浓度,防止细菌耐药突变浓度（MPC） 和突变选择窗（MSW）,MPC是指抑制细菌耐药突变的最低浓度 细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，在接种菌量为1010cfu/ml的琼脂平板上测定，以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗（MSW）,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum o
