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1、第六章 内分泌系统药物 endocrine system agents,Introduction,内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。 神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线
2、通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。,Introduction,由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质 天然激素是人体内源性活性物质, 体内含量很小 分泌过程由神经内分泌双重调节 作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等,第一节 性激素类,性激素又称甾体激素，是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核 按其药理作用 性激素 肾上腺皮质激素 从化学角度 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类,甾体激素基本结构,环戊烷并多氢菲环的四环结构， C5、8、9、10、13、14为手性C原子,取代基在平面下方
3、为，用虚线表示，在上方为，用实线表示，本节中介绍的甾体激素药物都是反-反-反式构型的化合物,雌二醇,睾酮,黄体酮,一、雌激素及抗雌激素,雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）是最早发现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里介绍的一种模式是Estradiol进入靶细胞后，与胞浆中的4s型ER结合，成为E-4s型ER复合物，在适当条件下（如一定温度下）E-4s型ER蛋白复合物改型为E-5s-ER复合物，此复合物对核的亲和力增加，进入核后与DNA上特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，这种特异蛋白
4、产生各种各样的生理活性,雌激素进入靶细胞与受体结合的模式,（一）、雌二醇 estradiol,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇,结构特点： C19-去甲基， A环为芳香环， C3-OH， C17-OH,结构特征,Estradiol是以雌烷为母环的化合物，A环以芳香环为其结构特征，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性与C-17的b羟基保持同平面及0.855nm的距离。Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用,结构修饰,（二）、炔雌醇 ethinyl estradiol,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-2
5、0-炔-17-醇,理化性质及应用,ethinyl estradiol 含有Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag 本品位第一个口服甾体雌激素，活性是雌二醇7-8倍，己烯雌酚的20倍。 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。 临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出血，绝经期综合症等。 长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺癌和子宫内膜癌的危险。,（三）、己烯雌酚 diethylstilbestrol,结构特点：二苯乙烯类，反式分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性小,（E）-4，4-（1，2二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,临床应用,diethylstilbestro
6、l的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯（Diethylstilbestrol Dipropionate）及己烯雌酚磷酸酯（Diethylstilbestrol Diphosphorte）和它的钠盐。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。,（四）、枸橼酸他莫昔芬 tamoxifen Citrate,（Z）-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺枸橼酸盐
7、,结构特征,Tamoxifen为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。分子中具有二苯乙烯的基本结构，其中双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基，此取代基是很多药物中的结构基元。按几何异构化学命名原则，由于C-1上取代苯基立体排列序数大于苯，而在C-2中苯基的序数又大于乙基，故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式,tamoxifen,代谢物E,代谢物Y,4-羟基他莫昔芬,N-去甲基他莫昔芬,临床应用,Tamoxifen选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，治疗各期乳腺癌的首选药。,构效关系,二、雄性激素和蛋白同化激素,雄性
8、激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。具有蛋白同化作用，促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加,（一）、雄性激素,作为雄性激素替补治疗药物的天然Testosterone，进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达到长效。如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作为长效药物，可每周或每月使用一次。Testosterone的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝内被破坏，口服用药。甲睾酮（Methyltestosterone）现已作为常用的口服雄激素的主要药物。对肝的毒
9、性是其主要的副作用,（二）、蛋白同化激素,雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 如19去甲基 A环取代 A环骈环等修饰 未能得到无雄性活性的药物,苯丙酸诺龙 nandrolone phenylpropionate,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯,三、孕激素及抗孕激素,天然孕激素Progesterone及17-HydroxyProgesterone 孕激素与雌激素共同维持女性生殖
10、周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）。,炔诺酮 norethisterone,米非司酮 mifepristone,1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物 促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展 甾体药物研究历史上的一个里程碑,mifepristone,临床应用,独特的药代动力学性质 有较长的消除半衰期平均为18hr 血药峰值与剂量无明显关系 Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。 妊娠早期使用可诱发流产（49天） 抗早孕时与前列腺素类药合用 如口服200mg后再口服mg 对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率 服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药,summary,雌激素及抗雌激素雌二醇、炔雌醇、 己烯雌酚、他莫昔芬 雄激素和蛋白同化激素苯丙酸诺龙 孕激素及抗孕激素炔诺酮和米非司酮,第二节 肾上腺皮质激素,自学,
