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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化,张树林,2007年8月13日摄,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,慢性乙肝病毒感染的自然史,急性HBV 感染,慢性携带者,康复,3050 年,慢性 乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson. Lab Invest, 1994, and from EASL Consensus Statement. J Hepato, 2003, 39 (S1):S3-25,失代偿肝硬化(死亡）,5年1225%,5年2023%,新生儿时期90%,成年时9095%,5年615,急、慢性HBV感染自然史和血清标志,非活动性HBsAg携
2、带,HBeAg阳性慢乙肝,HBeAg阴性慢乙肝,慢性HBV携带,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,出现前C/BCP区变异,慢性乙肝的自然史决定干预的时间,抗乙肝病毒药物,*Currently approved for HIV *Phase 3 in South Korea,替比夫定,目前中国批准的抗乙肝治疗药物,拉米夫定是第一个上市的核苷类似物,抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗,治疗可取得长期缓解 (持续反应) 干扰素/聚乙二醇干扰素,长期生存
3、,特点 疗程固定 持续反应率高，停药后持久性好 不良反应较多，需注射 适应症严格,长期维持治疗 如核苷或核苷类似物,特点 口服方便 很好的耐受性和安全性 无固定疗程 病毒变异的危险,合适病人争取 HBeAg转换/HBsAg转换,如果IFN治疗HBeAg未转换，长期治疗,免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?,100%,0%,直接病毒抑制,免疫调节,HBV DNA,Sustained phase,Assay limit,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,Induction phase,单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽 （而且在没有变异的前提下）,干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术
4、要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严 中华传染病杂志编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。 会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 2007年6月3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对纪要（讨论稿）进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了纪要（讨论稿），并作出了许多重要的修改。,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议背 景,聚乙二醇干扰素-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研
5、究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。 聚乙二醇干扰素-2b 2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及。,专家建议1：对干扰素作用的基本认识 在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素-2a,HBV感染的免疫病理学 Immunopathology of HBV Infection,Immune tolerance 免疫耐受,CD8+,HBV,Immune Response 免疫反应,Viral replication 病毒复制,Guidotti
6、, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001,HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标,时间,HBeAg 消失,HBV DNA 转阴,HBe 血清转换,HBsAg 消失,HBsAg 血清转换,生存率 提高,组织学改善,核苷（酸）类似物,干扰素为基础的治疗,HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常) 是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转
7、换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性),“免疫控制”的临床标志是什么？,0,10,20,30,40,50,Cooksley n=46,33%,Lai n=355,18%,Lau n=271,32%,LAM,PEG,PEG,血清转换率%,PEG干扰素 & 核苷类似物治疗HBeAg阳性CHB HBeAg血清转换率的比较,PEG 干扰素alfa-2a,核苷（酸）类似物,Lai n=355,21%,ETV,Marcellin n=355,18%,ADV,LdT,25%,通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力,8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植 供者: HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫
8、力 (HBsAg- / anti- HBc+),Lau et al. Gastroenterology 2002,免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据,慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访,HBeAg血清转换 n=85,84 非活动性状态（免疫控制）,1 HBeAg阴性CHB,开始长期随访：,6个月后:,68 非活动性状态,4 HBeAg阴性CHB,13 HBsAg阴性,30年后:,肝硬化: 0 0 0,HCC: 0 0 0,死亡: 0 0 0,Bortolotti, Hepatol 2006,血清学转换发生时间,84,Niederau et al. N Eng J Me
9、d 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局,Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 对照,随访时间: 平均 11年 (中位数6.6
10、年; 范围: 1.1 到16.5年),11年随访结果,IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后,对照组-无血清转换,IFN-无血清转换,对照组-血清转换,(月),0.023,0.031,0.065,对照组,IFN,0.041,33.7%,17.8%,45.3%,21.6%,13.5%,10.4%,Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007),对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%,IFN-血清转换,（月),对233例患者和233例匹配的对照者随访中位时间6.8年,亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）,干扰素治疗
11、可有效降低肝硬化发生率,干扰素组取得HBeAg血清转换可以显著减少肝硬化发生率近5倍,干扰素组即使未取得HBeAg血清转换也降低了肝硬化发生率,Yang et al. NEJM 2002,HBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍 HBsAg血清转换可降低近60倍,11893例台湾CHB患者随访10年,HBsAg HBeAg 调整的相关危险性 + + 60.2 (35.5-102.1) + - 9.6 (6.0-15.2) - - 1.0,HBeAg阴性慢乙肝,HBeAg转阴及血清学转换,“免疫控制”的临床标志,HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV D
12、NA 105 copies/ml, ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性),大多数病人在自发性HBeAg血清学转换后持续缓解,聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率,HBV DNA 抑制,HBeAg 血清学转换,HBsAg 血清学转换,1,3,2,Adapted from A. Lok. Oral communication. Shanghai Int Liver Congress 2006,HBsAg血清学转换: 是临床终点的冠军,“HBsAg消失和最终
13、的血清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着最佳的结局” -Manesiset al. AntivirTher. 2007;,“一种完全应答应该被定义为HBsAg持久消失” -Lok et al. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology2001;,“自发HBsAg血清学清除后预后良好” -Chen et al. Gastroenterology2002,总体肝内HBVDNA和血清HBsAg滴度的相关性,慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平,p0.001,p0.001,Fattovic
14、h G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例病人超过5.7年平均随访期的回顾性研究,生存率 (%),有 HBsAg 血清学转换,无 HBsAg 血清学转换,病人生存的比率,月份,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率,出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率,在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC 在肝硬化组第5年和第10年的累积HCC发生率分别为2.5%和5.5%,LC = 肝硬化,Arase et al. The America
15、n Journal of Medicine 2006,第五年 2.5%,第十年 5.5%,HBsAg血清转换时有无肝硬化与HCC发生相关,派罗欣,拉米夫定,HBsAg的降低 与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBV DNA呈相关性,HBV DNA 的抑制是HBsAg减少必要的但是并非充分的条件,Brunetto et al. in preparation,32%,19%,患者(%),派罗欣 +安慰剂,派罗欣 +拉米夫定,拉米夫定,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换的患者,0/52,0%,Hadziyannis et al. EASL 2005,聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率,核苷（酸）类似物,累积HBsAg消失 %,50,40,30,20,10,0,104,78,52,26,0,
