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1、1,晚期NSCLC一线治疗 策略演进及思考,解放军307医院肺癌内科 刘晓晴,2,对NSCLC认识的演进,Pao W, et al. Lancet Oncol, 2011, 12:175-80.,3,对NSCLC认识的演进,Pao W, et al. Lancet Oncol, 2011, 12:175-80.,4,5,NSCLC治疗策略,早期（I/II期 及部分IIIA期）,外科手术治疗 +/-化疗,放疗 （不适合手术时）,局部进展 （IIIA-IIIB期， 无PE）,化疗 （铂类为基础的 联合化疗方案 +协同或序贯放疗）,NSCLC,进展期 （IIIB期及PE/IV期）,是否适合使用标准方
2、案化疗？ PS 年龄 脑转移灶控制情况 医疗条件,一线,否,是,铂类为基础的 联合化疗方案,老年 身体适合 / PS 2?,老年 身体差 / PS 3,PS 4,单药化疗,BSC,化疗 EGFR靶向治疗 多西紫杉醇 特罗凯 长春瑞滨 吉非替尼 培美曲赛 吉西他滨,二线/三线,复发,6,对NSCLC认识的演进,Pao W, et al. Lancet Oncol, 2011, 12:175-80.,7,ECOG 1594 - Overall Survival,(control),晚期铂二联化疗进入平台期,8,迫切需要一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(Targeted Therapy; Nov
3、el Agent) 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶) 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),9,用于肺癌的靶向治疗药物,EGFR抑制剂 吉非替尼(Iressa) 埃罗替尼(Tarceva) Lapatinib 西妥昔单抗(C-225) 曲妥珠单抗(Herceptin) Pertuzumab 血管生成抑制剂 抗VEGF (bevacizumab) Interferon-/ Marimastat ZD5416, ZD6474， Su5416
4、, Su6688 EMD121974，SCH221153 内皮抑素(血管抑素) 沙利度胺 基质金属蛋白酶抑制剂 Marimastat Tanomastat Neovastat Prinomastat,法尼基转移酶抑制剂 sch66336，r115777 蛋白激酶C抑制剂 enzastaurin 谷胱甘肽S转移酶抑制剂 TLK286 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Pivanex 维甲类 bexarotene Cox-2抑制剂 Celecoxib 反义技术与基因治疗 LY900003 Oblimerson (G-3139) 野生型P53 疫苗 gvax 多靶点药物 Lapatinib(GW572016),
5、10,化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物,11,贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC： ECOG 4599,A.B. Sandler WCLC 2005 (O-086a),12,贝伐单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC： ECOG 4599(MST),12 mo. 24 mo. MS 43.7% 16.9% 10.3 51.9% 22.1% 12.3,HR: 0.77 (0.65, 0.93) p 0.007,Probability,A.B. Sandler WCLC 2005 (O-
6、086a),首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究,13,PS 0-1晚期NSCLC患者，化疗+Bevacizumab 联合/单用化疗仍是一线治疗的首选,14,西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体 抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)，发挥免疫学抗肿瘤作用 基础研究显示，C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应 不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性,化疗联合EGFR单抗一线治疗NSCLC,15,FLEX (EMR 62202-046) 一线治疗b/期NSCLC 的
7、随机、期研究,n=557,n=568,16,FLEX (EMR 62202-046) 一线治疗b/期NSCLC 的随机、期研究,17,PS 0-2晚期NSCLC患者，满足Cetuximab治疗条件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作为一线治疗,18,GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶: 参与嘌呤从头合成的酶 DHFR=二氢叶酸还原酶: 参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应 TS=胸苷酸合成酶: 参与DNA合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应,三靶点协同抑制作用,培美曲塞,19,20,21,22,23,24,4月11日，培美曲塞联合顺铂在欧洲
8、被批准用于非鳞NSCLC （腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于JMDB的结果：培美曲塞+顺铂 vs. 健择+顺铂） 报道链接: http:/ 9月29日，培美曲塞被美国FDA批准为非鳞NSCLC（腺癌和大细胞癌）的一线治疗,JMDB研究： 第一项显示不同病理亚型生存有差异的研究,25,有证据显示，非鳞癌NSCLC患者选择cis/pem疗效和毒性均优于cis/gem,26,11.8m,12.3m,11.3m,ECOG1594 7.4-8.1m,一线化疗为基础,晚期铂二联化疗进入平台期,27,EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑,28,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究 （IDEAL
9、1与IDEAL2试验）,IDEAL, IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,29,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI, 可信区间； RoW, 世界其他地区； PFS, 无进展生存期； ORR, 客观缓解率；OS, 总生存期,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,30,易瑞沙在美国批准上市-2003年5月,易瑞沙首次批准上市： -2002年7月，日本,31,化疗,EGFR-TKI,32,问题（一） EGFR TKI 能否用于
10、晚期NSCLC 一线治疗?,33,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,2004年: 发现EGFR基因突变,34,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007,35,对NSCLC认识的演进,Pao W, et al. Lancet Oncol, 2011, 12:175-80.,36,特罗凯治疗EGFR基因突变 晚期NSCLC患者的前瞻性研究 西班牙肺癌组研究（SLCG）,Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced
11、 non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) trial,Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.,37,Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.,特罗凯一线单药：EGFR突变患者 (西),38,特罗凯西班牙研究最终结果 (2009 vs 2008
12、年报道的结果),Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD. Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.,39,吉非替尼：IPASS研究设计,Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2.,入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟 亚洲国家/地区 主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能 次要终点为OS 总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者,40,Progression-free survival in ITT popul
13、ation,609 453 (74.4%),608 497 (81.7%),N Events,HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001,Gefitinib,Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFS,Primary Cox analysis with covariates HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib,Carboplatin / paclita
14、xel,41,Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation (months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0
15、,Probability of PFS,Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85),缓解率： 靶向：突变 71.2% 野生 1.1% 化疗：突变：47.3% 野生：23.5%,Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.,IPASS研究 各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS,42,Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001 Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001 Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation (months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of PFS,Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR
