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1、高血压左心室重塑及肥厚 包头医学院第二附属医院 孙刚,一、高血压左室重塑概述,高血压左室重塑是心脏对血流动力学负荷增加的一种适应性反应，是心脏长期高负荷工作的代偿机制,其结果是导致左心室几何型状的改变或出现左心室肥厚以维持心排血量。左室重塑是心血管事件的独立危险因素，增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，脑卒中的发病率及死亡率。,左心室重塑的定义及分类： 左心室重塑与左心室肥厚(LVH)是两个不同的概念,所谓左心室重塑是指左心室几何型状的改变；而左心室肥厚是指左心室质量的增加，是左心室重塑的一种类型。,高血压左心室重塑分类 生理性重塑 病理性重塑,生理性重塑：心肌细胞长度增长大于细胞直径增长,病
2、理性重塑：心肌细胞的长度增长小于细胞直径的增长,心室重塑的心肌小节微观改变,肌小节由肌凝蛋白、肌纤蛋白组成 22.2um,心脏重塑及肥厚的结构性改变,左心室重塑 左心室肥厚,向心性重塑 离心性重塑 向心性肥厚 离心性肥厚 LVMI正常 LVMI正常 LVMI增大 LVMI增大 LVW增大 LVW减小 LVW增大 LVW正常或减小,高危状态,有研究资料显示： 52%HT的LVMI和相对WT是正常的，无重塑 13%HT的LVMI正常，而WT增大，（向心性重塑）， 27%HT LVMI增大而WT正常，（离心性重塑或肥厚）， 仅有8%的HT LVMI及WT 同时增大，表现为典型的（向心性肥厚） 心脏血
3、流动力学的改变与左心室几何型相平行： 即向心性重塑或肥厚心脏外周阻力最大，而离心性肥厚的心排指数(CI)为正常或高值、向心性重塑CI为正常或低值。一般说来，在未经治疗的HT中向心重塑及离心性肥厚是最常见的重塑类型。,血压及其他与左室重塑相关因素,1、高血压水平及病程 2、中心动脉压及脉压水平是是左室肥厚的独立危险因素 3 、血压变异性（Blood Pressure Variability） 是左室 左室重塑的加强因素 4 、非杓型高血压患者比杓型高血压者更易导致左心室重塑 5、SBP 与LVH 相关性大于DBP，夜间SBP与LVH 相关性更强 6、左室重塑的非高血压因素：年龄、体重指数及摄盐量
4、，心肌梗死、瓣膜病、心肌病、心衰等，遗传因素及神经内分泌因素。,LVWI、LVWT分别在正常BP、控制的HT、未经治疗HT、BP控制不良的HT人群中，分别与诊室BP, 家中BP,24小时BP的关系,各族均有显著差异 ( * p0.05 +p0.05),Copyright 2010 American Heart Association,男性及女性BP及年龄因素与LVH发生率之间的关系,盐摄入量与左心室质量的关系,Relationship between salt intake and left ventricular mass in individuals with systolic blood
5、 pressure 121 mmHg. (Adapted from Ref 1).,体重指数与LWMI的关系,A外周动脉波形 B中心动脉波形 C 动脉硬化波形. AI=P2-P1/PPx100%,A,B,a,早期反射波,中心动脉压（收缩压）直接增加左室收缩负荷,由于血管重塑及动脉硬化，外周压力波反射点前移，PWV 传导加快，使之落在收缩中晚期，形成中心动脉收缩期增量，以AI 量度，而舒张压下降。,ABP 的非勺形曲线，血压变异率、 夜间血压升高是LVH 的相关因素,动物试验表明：短期内血压的较大波动（Blood Pressure Variability）会增加高血压左室重塑的危险性。Hisas
6、hi等在Large Blood Pressure Variability and Hypertensive Cardiac Remodeling一文中利用主动脉窦去神经（SAD）的方式形成血压变异性增大的大鼠模型观察到：SAD引起心脏重塑。,血压变异与左心室重塑,WKY和SHR大鼠主动脉窦去神经7周后，Mallory-Azan心肌组织染色，发现A: SAD组与Sham组比较两种大鼠的心肌细胞直径均有显著增加，B : 两组心脏主动脉半环周围纤维组织增生均以SAD组更加显著，定量分析有统计学差异,P0.05.,血压变异与左室重塑,高血压左室重塑及肥厚心脏结构的变化,在双肾一夹型高血压大鼠模型试验，
7、8周即发生了显著的胸主动脉重塑。 胸主动脉的组织形态学观察（HE 染色100） A:对照组; B :模型组; C:替米沙坦治疗组,A B C,高血压大鼠胸主动脉重塑组织学观察,慢性心衰及肥厚性心肌病心脏结构改变,急性心肌梗死后左室重塑模式,二、高血压左室重塑的发病机制,血流动力机械刺激 神经内分泌的激活 炎性因子和氧化应激 细胞内信号传导通路开放,国内相关研究表明原发性高血压中约30%-45%的患者会出现LVH。近年临床实验证明,一些高血压患者尽管血压得到长期有效控制,但心肌肥厚仍出现。此外,部分高血压患者血压水平与LVH不成正比甚至在临床诊断高血压前出现LVH1。可见压力负荷并不是LVH的单
8、一致病因素。目前高血压LVH 的发生机制尚未完全阐明。很多研究表明发生LVH的相关因素是十分复杂的, 包括机械力学因素、神经体液调节因素、细胞内信号传导通路的激活，内分泌因素及遗传因素密切相关。,高血压时周围血管阻力增加, 导致心脏收缩期压力负荷过重。最近研究表明4 心肌肥厚过程是通过一种力学传递机制实现的: 即细胞变形传导机制: 体外实验结果显示压力负荷可引起细胞变形, 诱导细胞内cAMP浓度增高及蛋白质合成。表明细胞膜上存在牵张受体，在接受牵拉时开放细胞内信号传导通路，从而激活各种蛋白酶及细胞因子，如丝裂素活化蛋白激酶,(mitogenactivated-protein kinase)MA
9、PK，转化生长因子-(transforming growth factor-,TGF-)，金属蛋白酶系(matrixmetalloproteinase,MMPs)及原癌基因c2myc, c2fo s等活性物质的表达。 刺激心肌细胞核糖核酸和蛋白的表达。心肌纤维蛋白合成旺盛,心肌细胞体积增大, 肌节增多, 伴间质增生, 细胞外基质-整合素-细胞骨架系统进行转导,从而诱发各种肥厚反应,包括蛋白激酶激活、基因表达程序重排和蛋白质的合成增加 导致心室肥厚。,另一方面，除力学作用机制外, 压力负荷还可通过神经体液机制介导引起心肌肥厚。生各种神经体液因子,如肾素-血管紧张素系统(renin-angiote
10、nsin-aldosterone system,RAS)、儿茶酚胺 (catecholamine,CA)类、内皮素(endotheLin,ET)-1、一氧化氮(nitric oxide,NO)合成系统等,一方面直接刺激细胞生长,另一方面作为次级信号分子调节细胞 对压力负荷的适应性反应。,已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原及血管紧张素酶mRNA 表达增加, 并使正常存在心肌组织中的细胞因子、生长因子得到激活或从细胞内释放和表达上调, 而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压患者同时存在容量超负荷, 使舒张期室壁与肌节应力增高,肌细胞长度增加。按Frank-Starlin
11、g 定律, 舒张期心肌纤维长度增加, 必然引起收缩力的增加, 故扩张也可导致肥厚, 表现为心腔扩大, 出现离心性肥厚。,左室肥厚刺激因素启动细胞内变化,高血压发病过程中神经体液调节的变化,心肌细胞信息传导系统改变 （受体、G蛋白、环化酶、钙通道、磷酸激酶等）,心肌细胞基因表达改变,细胞结构蛋白含量改变 收缩蛋白改变，酶蛋白和膜蛋白改变,心肌收缩性增强（早期）,心肌肥厚（晚期） 心室扩张,肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS)系统调节着心肌重塑的过程，血管紧张素II(AngII)及其受体是RAAS中起关键作用的分子。血管紧张素受体又包含两种不同的亚型，AT1和AT2，近年来对于AngII和AT1
12、的相互作用研究的较为深入。AngII作用于心肌细胞的AT1受体，使心肌细胞蛋白合成增加、心肌肥大，与心肌重塑相关基因的表达上调，如skeletal -actin等，同时还可促进心肌细胞的凋亡。AngII作用于心脏成纤维细胞的AT1受体，诱导组织纤维化，胶原蛋白I、III合成增加，同时引起TGF-1的上调。,RAS在血管重塑中的作用,Ang II 作用途径,显著提高外周血管阻力, 增加心脏后负荷,增强交感神经紧张性,刺激成纤维细胞增殖, 增加胶原合成,Ang Biological effects,直接作用于心肌细胞,左室重塑,Western blot analysis of LV levels
13、of MMP-2, -9, -13 and cardiac specific TIMP-4: The LV tissue homogenates from Sham, aortic-stenosis (AS), Sham + CZ and AS+CZ mice were analyzed for MMP-2, -9, -13 and TIMP-4 using respective antibodies. -actin was used for equal loading; graphs represent scan data for band intensities; *p0.05 compa
14、red to sham; * p0.05 compared to AS; n=6 in each group.,SOD3基因敲除对左心室重塑的影响,SOD3/ exacerbates TAC-induced ventricular hypertrophy (A), myocardial fibrosis (B and D), and cardiac myocyte hypertrophy (C and D). *P 0.05 vs the corresponding control; #P 0.05 vs wild-type mice (Wt).,在主动脉嵌夹大鼠（TAC）动物模型中，敲除AT
15、P钾离子通道基因与野生型相比，加剧了重塑反应。 （A）左室工作负荷显著增加 （B）室间隔+左室壁厚度增加 （C）左室舒张旗末径增加 （D）基因敲除组心脏质量变重 （E）左心室质量与大鼠体重比值增大。 在 B, C ， E,组 P 均 0.05 动脉嵌夹与之前相比;在 A, B, C 和 E, *P 0.05 TAC前后（基因敲除）KO 组与 WT组(野生型) 相比.,三、高血压心肌重塑的病理学改变,心室重塑的结构基础是心肌细胞和细胞外基质的变化。心肌细胞的变化包括:心肌细胞丧失(坏死和凋亡同时存在) 和心肌细胞适应不良性肥大 ，研究显示,心肌细胞胚胎基因表达,蛋白合成增加,由收缩表型向合成表型
16、转变,是LVH重要的细胞病理学基础.同时ECM,成纤维细胞增殖, I、III 型胶原 mRNA, 前胶原蛋白表达增加。,心肌细胞发育：心脏胚胎发育生长过程中主要是以心肌细胞的分支增殖方式繁殖，出生后不久，心肌细胞即退出增殖周期,随后的心肌细胞增长以个体细发育增大为主. 生理性肥厚：是心脏对长期运动负荷及妊娠的适应性反应。 病理性肥厚：是心肌细胞对异常应力的反应。,大鼠AC主动脉：左室肥厚的特征:心脏体积增大，室壁及间隔部增厚,心脏重量增加,室腔变小。（向心性肥厚）,J Vet Sci. 2007 June; 8(2): 121129.,EGCG为（抗儿茶酚胺类物质）0.04%EGCG处理3周。刻度=1毫米,重塑心肌组织学特点和病理变化,图示在高血压心脏重塑中胶原网状
