作用于血液系统药物一yipeng课件

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1、作用于血液及造血系统的药物 (Drugs affecting the blood and its composition),易鹏 2011.11.08,作用于血液及造血系统的药物分类,抗凝血药物，纤维蛋白溶解药 抗血小板药 促凝血药物 抗贫血药物 促白细胞增生素 血容量扩充剂,血液循环,心脏及脉管系统的完整性 正常的心脏收缩 适当的血容量 纤维蛋白溶解和抗纤维蛋白溶解系统的平衡状态,凝血机制,凝血过程,1、因子被激活为因子a(激活型)； 2、凝血酶原在因子a、和Ca2+作用下被激活为凝血酶； 3、可溶的纤维蛋白原在凝血酶作用下转为纤维蛋白单体，然后聚合成纤维蛋白多聚体，最后在a和Ca2+参与下

2、，形成难容的纤维蛋白凝块。,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,血栓栓塞性疾病,抗凝血药,溶栓药,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,出 血,促凝血药,抗纤维蛋白溶解药,第一节 抗凝血药,一类干扰凝血因子，抑制血液凝固的药物 主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗 主要药物有： 肝素、低分子量肝素、水蛭素及香豆素类,肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物。由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位交替组成的粘多糖硫酸酯，其中硫酸根占40%，带大量阴电荷，呈强酸性。,肝素 Heparin,化学结构,肝素,分子量 300030000，平均15000 来源 药用肝素从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或牛肺中提取 剂型 针剂（注射用药）,肝素

3、,口服不吸收，必须注射，皮下注射吸收不规则，肌注易致局部血肿,故常静脉注射。 给药后，60%集中于血管内皮，主要在肝脏为肝素酶分解,代谢产物和部分原形药物经肾排泄。,肝素,药物体内半衰期 与给药剂量相关 100U/kg 1.0小时 400U/kg 2.5小时 800U/kg 5.0小时 肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长,肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT）。 肝素分子与血浆中AT结合，使AT构型改变，活性部位充分暴露，大大增强AT与含丝氨酸残基的蛋白酶（包括凝血酶a 、a、a、a、a等）的结合，并抑制这些因子，从而产生强大的抗凝作用。,肝素抗凝血作用,肝素抗凝血作用

4、,1）抗凝血作用强 2）起效快 - 静脉注射10分钟 3） 维持时间短-34小时 4）作用于： 依赖抗凝血酶（起到辅助因子的作用） 和抑制剂凝血因子 5）具有体内、外抗凝血作用,1）调节血脂作用 促进脂蛋白脂酶的释放，加速水解低密度脂蛋白（VLDL)和乳糜颗粒（CM) 2）抗炎作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动 3）抑制血管平滑肌增生,肝素其他药理作用,肝素主要用途,1）防治血栓栓塞性疾病： 可防止血栓形成和扩大，可防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成，尤其适用于急性动静脉血栓形成。 2）防治弥漫性血管内凝血 早期应用，可防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

5、 3）体外抗凝： 如心血管手术、心导管检查、血液透析、输血及体外循环等抗凝。,自发性出血 发生率约10%，任何部位均可发生，如泌尿道、胃肠道、各种粘膜、关节积血、伤口甚至颅内出血等。 用药过程中不断监测活化的部分凝血激酶时间（ APTT) 并根据APTT调整肝素剂量及给药的间隔时间。使其维持在正常值的1.52倍或6080秒。 肝素过量导致出血用硫酸鱼精蛋白解救。,肝素-不良反应,肝素-不良反应,2.血小板减少 肝素用药2-14天部分患者(25%)会出现血小板减少症，应停药，改用口服抗凝药，治疗前及治疗过程中经常检查血小板计数。 3. 长期应用可致骨质疏松，产生自发性骨折、短暂脱发和过敏反应等

6、4，偶见过敏反应:皮疹，药热，荨麻疹，结膜炎等,肝素-禁忌症,有出血倾向、肝肾功能不全、溃疡病、严重高血 压、脑出血、孕妇、先兆流产、手术后等患者。,1.与碱性药配伍禁忌 如抗组胺药、奎尼丁、氯丙嗪、庆大霉素、头孢菌素等。 2.与抗血小板药合用,出血危险 如阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫等。,肝素-药物相互作用,（low molecular weight heparin,LMWH ） 由普通肝素或非极分化肝素（unfractionated heparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断。 1，选择性抗凝血因子a，降低了出血危险。 2，促进组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，抗血栓作用强

7、。 3，对血小板的影响较小。,低分子肝素,4，体内半衰期为肝素的2-4倍，皮下注射每日一次即可。 5，至骨骼Ca2+丢失的作用比肝素低。 6，不良反应有：皮肤坏死，过敏反应，低醛固酮血症伴高钾血症，转氨酶升高等。,低分子肝素-分类,常用的LMWH 制剂有： 依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、 弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin） 及洛莫肝素（lomoparin）等； 主要用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,肝素与LMWHs的比较,药物,平均相对分子量（d)(范围）,抗Fa/抗Fa

8、效价,血浆半衰期（min),肝素heparin,12000 (500030000）,依诺肝素enoxaparin,替地肝素tedelparin,氟希肝素fraxiparin,4500 (30008000）,5000 (20009000）,4500 (20008000）,1/1,2.7/1,2.0/1,3.2/1,3060,129180,119139,132162,香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，由人工合成，口服吸收后发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。 常用药物有： 双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin， 苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（ace

9、nocoumarol，新 抗凝）等。,香豆素类（coumarins）,1，与VitK化学结构相似 VitK拮抗剂，抑制VitK的环氧化，阻止VitK的反复利用，阻断羧化作用，干扰凝血因子、等，从而影响凝血过程。 2，香豆素类体内抗凝作用缓慢，疗效持久。 12-24小时出现药效，1-3天达高峰 3，体外无抗凝作用。,香豆素类（coumarins）-药理机制,香豆素类（coumarins）-临床应用,1、口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。 2、预防复发性血栓栓塞性疾病如肺栓塞、深部静脉血栓形成，一般先用肝素或溶栓药，后用香豆素类维持3-6个月。 3、与抗血小板药合用，可

10、减少风湿性心脏病和髋关节手术患者静脉血栓形成发生率。,香豆素类（coumarins）-不良反应,1，应用过量易致自发性出血，常见皮肤粘膜、胃肠道、泌尿生殖道出血，最严重者为颅内出血。 如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静注大量维生素K或输新鲜血。 2，其他：胃肠道反应 过敏反应 致畸作用（早孕妇女禁用）,香豆素类（coumarins）-药物相互作用,1，降低维生素K生成或生物利用度的药物，各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用； 2，阿司匹林等血小板抑制药可与本类药物发生协同作用； 3，保泰松、水合氯醛、甲磺丁脲、奎尼丁等可与香豆素类竞争血浆蛋白而使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝

11、作用增强。 4，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶，降低本类药物代谢，作用增强。 5，肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。 6，肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。,水蛭素和重组水蛭素,水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin） 水蛭素直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的聚集和血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。 水蛭素对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。 临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛

12、、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。,第二节 纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics） 可使纤维蛋白溶酶原（纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。 故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,纤溶酶原,氨甲苯酸氨甲环酸,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,链激酶,尿激酶,t-PA,链激酶（streptokinase,SK） 天然第一代溶栓药 与纤溶酶原结合成复合物，促使其转变为有活性的纤溶酶，迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。 主要用于新鲜血栓栓塞性疾病，在血栓

13、形成不超过6小时内用药效果最佳。如早期心肌梗死。,链激酶,链激酶,1，主要不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射 对羧基苄胺（氨甲苯酸）对抗。 2，有抗原性，可引起过敏反应。应避免肌肉和皮下注射。 3，禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。,尿激酶（urokinase，UK） 天然第一代溶栓药 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。UK为外源性纤溶酶原激活药。 适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。 尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对SK过敏的患者。,尿激酶,组织型纤溶酶原激活物,（tissuse plasminogen activator

14、,阿替普酶，t-PA） 第二代溶栓药 t-PA，是内皮细胞分泌的纤溶物质，可选择性激活结合在纤维蛋白上的纤溶酶原，为选择性纤维蛋白溶栓药，作用较强且快。对血液中纤溶酶原的降解作用较弱，较少引起低纤维蛋白原血症和出血倾向。 静脉滴注用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，阻塞血管再通率比SK高，出血的不良反应较小，是一个较好的第二代溶栓药，但价格较贵。 第二代溶栓药还有西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。,第三节 抗血小板药,抗血小板药又称血小板抑制药，即能抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能,防止血栓形成的药物。 根据作用机制可分为： 1， 抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、

15、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-37248）等； 2， 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 3，凝血酶抑制药； 4，GPb/a受体阻断药。,阿司匹林,与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成（TXA2是目前最强的缩血管剂和血小板聚集剂之一），防止血栓的形成。 每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。 能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。,利多格雷,利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合成酶

16、抑制药并具有中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。 对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。 有胃肠道反应等，易耐受。,双嘧达莫,双嘧达莫（dipyridamole）抗血栓作用机制为： 1，抑制磷酸二酯酶活性,使cAMP破坏减少，cAMP含量增加可以抑制血小板聚集； 2，增强内源性PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成； 3， 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶，使cAMP增多； 4，轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。,双嘧达莫,主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成，体内外均有效，一般与华法林合用。 抑制动脉粥样硬化早期病变过程 不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,噻氯匹定,噻氯匹定（t