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1、,大环内酯类药物简介,主要内容,1.大环内酯类药物的发展历史 2.大环内酯类药物的理化性质和药理作用 3.大环内酯类代表药物及其临床应用 4.总结,（一）大环内酯类药物的发展历史,第一个发现的大环内酯类抗生素是红霉素自1952年在美国使用。其对革兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。 但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性. 其他大环内酯类与红霉素有交叉耐药，因其敏感菌的百分率仅比红霉素稍高，由于生物利用度较低，应用剂量较大，不良反
2、应多见限制其在临床应用。,自20世纪70年代起，发展了16元大环内酯类药，如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。 到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进。早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺激，但新的化合物与红霉素无明显不同。 20世纪90年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要药物。,大环内酯类药物的市场地位,国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约
3、占抗感染药物市场15%市场份额)、半合成青霉素类(约占抗感染药物市场13%市场份额)以及大环内酯类抗生素(约占抗感染药物市场5%市场份额)。 虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，大环内酯类抗生素未来前景依然看好。,（二）大环内酯类药物的理化性质和药理作用,由链霉素产生的一类弱碱性抗生素。 分子中含有一个内酯环的十四元、十五元或十六元大环结构 这类抗生素具有一些共同的化学特点
4、，一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐，其盐易溶于水。其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。,药理作用机制,大环内酯与细菌的50S核糖体亚基进行可逆结合,阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移 。,十六元环 大环内酯药物,某些 大环内酯药物,可逆结合,细菌核糖体 50s亚基,抑制肽酰基转移反应,阻止肽酰基t-RNA从核糖体解离,阻断肽酰基t-RNA移位,选择性抑制蛋白质合成,十四元环 大环内酯药物,大环内酯类药物的分类,（一）按化学结构分类 14元环：红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素。 15元环：阿奇霉素 16元环：柱晶白
5、霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星、罗他霉素等。,（二）按来源和药代动力学特点： 第一代：天然品种 红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。 第二代：半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。 第三代：新开发的大环内酯类 酮内酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等。,第一代大环内酯类抗生素特点：,对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆菌、支原体和衣原体等有较强的活性。 治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。 难溶于水，对胃酸不
6、稳定，生物利用度低，口服剂量较大，以至消化道不良反应多，病人难以耐受，抗菌谱较窄，且具有诱导耐药性产生的缺点。,第二代大环内酯类抗生素特点:,抗菌谱与红霉素相仿, 增强了对流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰阴性菌的作用，加强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用. 对葡萄球菌的抗菌活性与红霉素相仿,某些品种作用略强于红霉素，对诱导产生的某些耐红霉素菌株亦有抗菌作用. 因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同.,第三代大环内酯类抗生素特点：,抑制耐药菌,无诱导耐药性. 酸条件下较好的稳定性. 抗菌活性明显增强.,抗菌谱,对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有
7、强大的抗菌活性. 对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性. 对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用. 通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药.,革兰氏阳性菌,金葡菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 梭形芽胞杆菌 ,革兰氏阴性菌,脑膜炎双球菌 淋球菌 百日咳杆菌 流感杆菌 布氏杆菌 部分痢疾杆菌 大肠杆菌 ,一些特殊的致病菌,军团菌 支原体 肺炎衣原体 沙眼衣原体 ,耐药机制,1产生灭活酶 包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰转移酶(acetyl
8、transferase)和核苷转移酶(nucleotidyltransferase)，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。 2靶位的结构改变 细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 3摄入减少 细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少。 4外排增多 某些细菌可以通过基因编码产生外排泵，可以针对性的泵出大环内酯。,注意！,细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株
9、对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药.,药代动力学,1吸收 红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加。 2分布 大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 3代谢 主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 4排泄 红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。,药物不良反应,（1）胃肠道反应：胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可
10、引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，停药后可减轻症状。 （2）局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快 （3）对前庭的影响：静脉给药时可发生如耳鸣、听觉障碍症状，停药或减量后可恢复。故静脉滴注时不宜量大或长时间用药。,（4）过敏反应：主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。 （5）对肝脏的毒害：在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。 （6
11、）对中枢神经系统的副作用：有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。 （7）部分药物易透过胎盘如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕妇和哺乳妇女均须慎用，必要时宜暂停哺乳。 （8）本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和胺茶碱类药物合用，以防茶碱浓度升高而引起中毒、甚至死亡。必须使用时应到医院进行茶碱血药浓度监测，以防意外。,（三）大环内酯类代表药物及其临床应用,1.红霉素 由红链霉菌(Streptomyces erythreus)代谢产物中发现的一种抗生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙红霉
12、素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素）供药用。,乳糖酸红霉素,规格：0.25g （25万单位） 性状 本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦。 本品在水或乙醇中易溶，在丙酮或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。,抗菌作用,本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体
13、、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。,适应症,适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空常弯曲菌肠炎，以及淋病、梅毒、痤疮等。 临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球菌感染。亦用于溶血性链球菌及肺炎球菌所致的呼吸道、军团菌肺炎、支原体肺炎、皮肤软组织等感染，此外，
14、对白喉病人，以本品及白喉抗毒素联用则疗效显著。,用法用量,静脉滴注：成人一次0.51.0g，每日23次。治疗军团菌病剂量可增加至一日34g,分4次。成人一日不超过 4g。小儿每日按体重2030mg/kg，分23次。乳糖酸红霉素滴注液的配制，先加灭菌注射用水10ml 至0.5g乳糖酸红霉素粉针瓶中或加20ml至1g乳糖酸红霉素粉针瓶中，用力震摇至溶解。然后加入生理盐水或其他电解质溶液中稀释，缓慢静脉滴注，注意红霉素浓度在1%5% 以内。溶解后也可加入含葡萄糖的溶液稀释，但因葡萄糖溶液偏酸性，必须每100ml溶液中加入4%碳酸氢钠1ml。,不良反应,胃肠道反应 有腹泻、恶心、呕吐、胃绞痛、口舌疼痛
15、、胃纳减退等，发生率、反应与剂量大小有关。 过敏反应 可有荨麻疹及药物热。表现为药物热、皮疹、嗜酸粒细胞增多等，发生率为0.51%。 肝脏损害 可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转移酶升高，出现黄疸等。,注意事项,1溶血性链球菌感染用本品治疗时，至少需持续10日，以防止急性风湿热的发生。 2肾功能减退患者一般无需减少用量。 3用药期间定期随访肝功能。肝病患者和严重肾功能损害者红霉素的剂量应适当减少。 4患者对一种红霉素制剂过敏或不能耐受时，对其他红霉素制剂也可过敏或不能耐受。 5因不同细菌对红霉素的敏感性存在一定差异，故应做药敏测定。,关于红霉素的补充,可以促进胃肠道蠕动。据此红霉素曾试用于治疗
16、新生儿胃内食物壅滞症和胃食道返流，提高喂养耐受性，治疗慢性动力性肠梗阻，减少阑尾炎手术后的并发症，及治疗儿童功能性消化不良治疗和儿童周期性呕吐综合征。,罗红霉素,罗红霉素Roxithromycin是新一代半合成的14元环大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强14倍。,罗红霉素胶囊,规格 0.15g 性状：本品为胶囊剂内容物为白色或类白色粉末。,药代动力学,口服吸收好，血药峰浓度(Cmax)高，单剂量口服罗红霉素150 mg后约2小时达血药峰浓度（Cmax)6.67.9 mg/L，进食可使生物利用度下降约一半。分布广，扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗水平。其蛋白结合率在血浓度2.5 mg/L时为96。以原形及5个代谢物从体内排出，7.4自尿液排出。血消除半衰期(t1/2)为8.415.5小时。,适应症 本品适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎
