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1、第七章 抗生素,一、抗生素的定义,抗生素(Antibiotics) -某些微生物的代谢产物或合成的类似物。 -在小剂量的情况下能抑制其他种类的微生物的生长或存活 -对宿主不会产生严重的毒性。,应用 1、 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 2、具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 3、免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,来源 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法,分类： 内酰胺类：青霉素、头孢菌素； 大环内酯类和林可霉素：红霉素、林可霉 素等； 按结构分 氨基糖甙类和多肽类：链霉素、多粘菌素等； 四环素类：四环素、土霉素、强力霉素等；
2、氯霉素类：氯霉素、无味氯霉素等； 其它 抑制细胞壁合成的：青霉素、头孢菌素、万古霉素 按作用机理分 抑制蛋白质合成的：链霉素、红霉素、四环素、氯霉素 增加胞浆膜通透性：多粘菌素 主要抗G性菌：青霉素、红霉素、头孢菌素 按抗菌谱分 主要抗G性菌：链霉素、庆大霉素 广谱抗生素：四环素、氯霉素,抗菌药作用机制,一、抑制细菌细胞壁的合成渗透性溶 二、影响细菌胞浆膜的通透性生理物质外漏 三、抑制蛋白质合成 四、抑制核酸(DNA/RNA)合成 五、影响叶酸代谢,青霉素杀菌,耐药性产生机制：,1）产生灭活酶：内酰胺酶，水解-内酰胺环而使青霉素灭活；与青霉素-内酰胺环结合为无活性复合物 2）细胞壁或外膜通透性
3、 3）靶位变化:青霉素结合蛋白(PBPs)对-内酰胺类结合减少或产生新的PBPs,可使青霉素活性丧失 4）细菌酶系改变、代谢拮抗 5）自溶酶减少,第一节、 内酰胺类 药物: 含有-内酰胺环的抗生素,包括: 经典： 青霉素类，头孢菌素类 非经典：碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷 单环的-内酰胺,经典的内酰胺类抗生素,按母核主要分青霉素类和头孢菌素类两大类,-内酰胺环, -内酰胺环的作用,四元环张力较大 使化学性质不稳定 易发生开环导致失活 发挥生物活性的必需基团 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长,不稳定性和抗菌活性都与-内酰胺环密切相关,一、青霉素及半合成青霉素类,结构：主核 6-氨基
4、青霉烷酸(6-APA) 分类:天然品： 以青霉素G 为代表 半合成品：有四类,青霉素的发现,青霉素(钠),又称：苄青霉素钠 化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸,性质,钠盐 （吸湿） 易水解（酸、碱） 不能口服（水解、开环） 热敏感 制剂粉针,性质稳定性,不耐酸 不耐碱 不耐酶,稳定性强酸性,裂解生成青霉酸和青霉醛酸,重排生成青霉二酸,稳定性弱酸性（pH4.0）,生成青霉酸，加热易失二氧化碳成青霉噻唑酸,稳定性碱性或酶,稳定性胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯,金属离子、温度和氧化剂
5、均能催化反应,代谢 po：无效 不耐酸 im：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争分泌通道。,1. 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)结合,阻碍细胞壁肽聚糖合成,使胞壁缺损,菌体膨胀裂解。 2. 激活细菌自溶酶。,【抗菌机理】,【作用特点】 （1）属繁殖期杀菌药，对静止期作用弱。 （2）对G菌作用强，对G-菌作用弱。 （3）对人体细胞无影响，对真菌，病毒无效。,【临床用途】 多数敏感病原体感染的首选药,1、G球菌感染 （1）链球菌性咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等。 （2）敏感
6、性葡萄球菌感染如疖、痈、脓肿、骨髓炎、 败血症等 （3）肺炎双球菌感染如大叶性肺炎、急、慢性支气管 炎、脓胸等,2、G杆菌感染： (1)破伤风；（2）白喉；(3)炭疽；（4）气性坏疽； 3、G球菌感染：脑膜炎球菌引起的流脑（首选SD，病重时SD大剂量青霉素） 4、钩端螺旋体病：梅毒 5、放线菌感染：局部肉芽样炎症、脓肿、多发性瘘管 （大剂量、长程）,【不良反应】 1、局部刺激（尤其是钾盐注射） 2、钾盐注射可引起高血钾，不宜静脉推注。 3、过敏反应 严格控制适应症，防止滥用 详问过敏史 皮试：在初用、停药37天、 防止过敏休克 换厂家、换批号时应皮试 注射后观察30 min 急救措施：Adr、
7、糖皮质激素 避免饥饿时用药，应注意低血糖反应,青霉素过敏的原因,蛋白頼胺酰基,异构化,D-青酶烯酸,水解与结构重组,与蛋白结合形成半抗原,优点： 1.高效对不少感染疗效好，甚至首选 2.低毒 3.价廉 缺点： 1.不耐酸 2.不耐酶 3.窄谱 4.过敏反应,天然青霉素(青霉素G，penicillin G),半合成青霉素,为克服青霉素不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄等缺点，采用不同的酰化剂与6-氨基青霉烷酸（6APA）反应，改变C6上的酰胺侧链，制得的青霉素系列产品，称为半合成青霉素。,半合成青霉素有耐酸、耐酶和广谱三种类型,半合成青霉素的原料6APA,耐酸青霉素（青霉素V）,结构特点：在青霉素侧链苄基
8、上引入吸电子基团(如苯氧甲基)，可得到耐酸青霉素.例如：苯氧甲基青霉素,口服，但不耐酶。,耐酶青霉素,耐酶青霉素是指能阻止青霉素酶或内酰胺酶接近-内酰胺环，能使青霉素免受酶的进攻而不会失效的一类药物。 结构特点：侧链酰胺a-位上常有较大的基团，利用空阻来防止青霉素酶的进攻。 代表药：苯唑西林钠。,苯唑西林钠,本品为耐酶青霉素，对耐青霉素的金黄葡球菌有效。本品同时对酸稳定，可制成片剂、胶囊口服，也可以制成粉针剂，供注射。应严封、干燥处保存。,广谱青霉素,结构特点：侧链引入极性基团（一般含芳核，且a-位有极性或亲水性基团）。,广谱青霉素结构识别,(1)氨苄青霉素 (2)羟氨苄青霉素 (3)羧苄青霉素 (4)磺苄青霉素 (5)替苄(卡)西林,阿莫西林（Amoxicillin）,性质,酸碱性 稳定性 成环反应 酚羟基性质 与茚三酮显色,酸碱性,本品的结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基，故呈酸碱两性。,稳定性,水溶液在pH6时比较稳定。 聚合反应,成环反应,有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等存在时，发生分子内成环,
