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1、第五章 遗传与变异,广州医学院 病原生物学教研室 陈 晓 湘,遗传(heredity)： 使微生物的性状保持相对稳定，且代代相传，使物种得以保存。 变异(variation)： 在一定条件下，子代与亲代之间以及子代与子代之间的生物学性状出现的差异，使物种得以发展和进化。,第一节 遗传与变异原理,DNA的结构与功能 结构两条互相平行而方向相反的多核苷酸链 功能储存、复制和传递遗传信息 复制半保留复制，但易发生错误 遗传信息传递中心法则（DNA-RNA-蛋白质） 基因与基因的转录 基因结构：细菌与病毒基因结构的特点 基因转录 遗传信息的翻译,第二节 细菌的遗传与变异,一、细菌的变异现象 形态结构的
2、变异 抗原性变异 菌落变异 毒力变异 耐药性变异,1. 形态结构变异,3-6%食盐 鼠疫耶氏菌 多形态性 陈旧培基物,青霉素、溶菌酶 正常形态细菌 L型变异 抗体或补体 (部分或完全失去胞壁),特殊结构的变异 体外多次传代 肺炎链球菌 荚膜逐渐消失 42-43 炭疽杆菌 失去形成芽胞能力, 毒性降低 10-20天 变形杆菌 0.1%石炭酸 细菌失去鞭毛 迁徙生长（H） 点状生长、单个菌落（O）,2. 抗原性变异,肠道杆菌 O抗原（菌体抗原）变异 细胞壁脂多糖最外层的寡糖重复单位 H抗原（鞭毛抗原）变异 蛋白质抗原，相/相间变异,3. 菌落变异,在陈旧培养基中长期培养 光滑型菌落 粗糙型菌落 S
3、 R 原因：失去LPS的特异性寡糖重复单位,4. 毒力变异,毒力增强 棒状杆菌噬菌体 白喉棒状杆菌 获得白喉外毒素 毒力减弱 胆汁、甘油、马铃薯培养基 牛分枝杆菌 卡介苗 13年(230代),耐药性变异：细菌对某种抗菌药物由敏感变为耐药的变异。有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，即多重耐药性。 从抗生素广泛应用以来，细菌对抗生素耐药的不断增长是世界范围内的普遍趋势，给临床治疗带来很大的困难，并成为当今医学上的重要问题。,5. 耐药性变异,二、与细菌遗传变异相关的物质,染色体 染色体外的遗传物质（质粒、噬菌体） 转位因子,1、染色体（chromosome）,环状双螺旋DNA，按一定构型反复回旋
4、形成松散的网状结构； 缺乏组蛋白，无核膜包裹； 结构连续，几乎无内含子，大多为单拷贝。 操纵子：蛋白编码基因、操纵基因、启动子、调节基因 双向复制，全过程约20min。 细菌种内和种间存在广泛的遗传物质的交换。 细菌致病岛,质粒是细菌染色体以外的遗传物质，是环状闭合的双链DNA，具有自主复制能力。,2、质粒(plasmid),质粒基因可编码多种重要的生物学性状：,致育质粒（fertility plasmid、F质粒） 编码性菌毛，有F质粒的为雄性菌，无F质粒的为雌性菌； 介导细菌之间的接合传递； 耐药性质粒（resistance plasmid、R质粒） 编码细菌对抗菌药物或重金属盐类的耐药性
5、。 分两类，一是接合性耐药质粒（R质粒），另一是非接合耐药性质粒（r质粒)；,毒力质粒（Vi质粒） 编码与该菌致病性有关的毒力因子； 细菌素质粒 编码细菌产生细菌素； 代谢质粒 编码产生与代谢相关的许多酶类。,质粒具有自我复制的能力。 质粒DNA所编码的基因产物赋予细菌某些性状特征。 质粒可自行丢失与消除。 质粒的转移性。 质粒可分为相容性与不相容性两种。,质粒DNA的特征,质粒的分类：,根据质粒能否通过细菌的接合作用进行传递 接合性质粒 非接合性质粒 根据质粒在细菌内拷贝数多少 严紧型质粒 松弛型质粒 根据相容性 相容性几种质粒同时共存于同一菌体内 不相容性不能同时共存 根据所编码的生物学性
6、状,噬菌体（bacteriophage，phage） 是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒。 噬菌体具有病毒的一般特点： 个体微小，可通过滤菌器。 结构简单，无完整细胞结构。 蛋白质衣壳与核酸核心 专性细胞内寄生，严格宿主特异性 形态：蝌蚪形、微球形和细杆形,3、噬菌体,噬菌体感染细菌有两种结果： 毒性噬菌体 能在宿主细胞内复制增殖，产生许多 (virulent phage)：子代噬菌体，并最终裂解细菌，建立 溶菌性周期。 温和噬菌体 噬菌体基因与宿主染色体整合，成为前 (temperate phage)：噬菌体，细菌变成溶原性菌，不产生子 代噬菌体，但噬菌体DNA能随细菌DNA 复
7、制而复制，并随细菌的分裂而传代， 建立溶原性周期。,噬菌体与细菌相互关系,毒性噬菌体溶菌性周期,吸附 穿入 生物合成 成熟与释放,噬菌现象,液体培养基：混浊 澄清 固体培养基：出现噬斑（plaque） 噬斑形成单位（pfu）,前噬菌体（prophage）: 整合在细菌基因组中的噬菌体基因,溶原性细菌 溶原性噬菌体,溶原性周期 溶原状态,温和噬菌体的溶原性周期,溶原性周期 溶菌性周期,转导,溶原性转换,4、转座子（transposon,Tn）,是一类在细菌的染色体、质粒或噬菌体之间自行移动的遗传成分，是基因组中一段特异的具有转位特性的独立的DNA序列。,插入序列（insertion sequen
8、ce，IS） 是最简单的转座子，2kb，仅携带自身转座所需酶的基因，不携带任何与插入功能无关的基因区域。 转座子（transposon，Tn）或复合转座子 2kb，除携带与转位有关的基因外，还携带耐药性基因、重金属抗性基因、毒素基因及其他结构基因。 可能与细菌的多重耐药性有关。,转座子携带的耐药基因或毒素基因,非遗传性变异：是细菌在环境因素等影响下出现的表型变化，这种变化不是因基因结构的变化而产生的。 遗传性变异：是由基因结构发生改变所致，主要通过基因突变、基因的损伤后修复、基因的转移与重组来实现。,三、细菌变异的机制,突变(mutation)：是细菌遗传物质的结构发生突然而稳定的改变，是DN
9、A序列的永久性变化，可能导致细菌性状的遗传性变异。 发生 表现型,（一）基因突变,自发突变（spontaneous mutation)突变率低10-1010-6,诱发突变（induced mutation)突变率提高10-610-4,野生型（wild strain)首次从自然界分离的存在于细菌中的形式,突变型（mutant strain)某一性状的野生型基因突变形成,突变的类型,小突变/点突变 细菌DNA中一个或几个碱基的置换、插入或丢失。 单点突变 多点突变 大突变 大段DNA的突变。,基因突变规律,1、突变率 2、突变与选择（以耐药突变株为例） 实验：影印试验 说明：耐药突变株在接触药物之
10、前出现，药物的作用是选择耐药株，淘汰敏感株 结论：细菌基因突变产生耐药性，与抗生素的使用无关,影印试验(replica plating),3、回复突变,回复突变并没有纠正正向突变的DNA序列，而只是抑制了正向突变的所致的性状改变，故称抑制突变，以区别真正的原位回复突变到野生株。,(二) 基因的转移和重组,基因转移（gene transfer） 外源性的遗传物质由供体菌转入某受体菌细胞的过程称为基因转移。 重组（recombination） 转移的基因自行复制表达或与受体菌DNA整合在一起，使受体菌获得供体菌的某些性状。 基因的转移和重组可通过转化、接合、转导、溶原性转换和原生质体融合等方式进行
11、。,转化（transformation）,供体菌裂解后游离的DNA片段被受体菌直接摄取，使受体菌获得新的性状。,转化试验,在转化过程中，能转化的DNA片段称为转化因子 ，分子量小于107，最多不超过1020个基因。 同时受体菌须进入感受态（competence）。,接合（conjugation）,细菌通过性菌毛相互连接沟通，将遗传物质（主要是质粒DNA）从供体菌转移给受体菌。 接合性质粒：能通过接合方式转移的质粒，如F质粒、R质粒、Col质粒和毒力质粒等。 非接合性质粒：不能通过性菌毛在细菌间转移的质粒。,F质粒的接合,R质粒与细菌耐药性有关，尤其与细菌多重耐药性有关。,R质粒的接合,R质粒的
12、结构 耐药传递因子（resistance transfer factor, RTF） 与F质粒相似，编码性菌毛的产生和通过接合转移 耐药（r）决定子 编码细菌的耐药性,转导（transduction）,以温和噬菌体为载体，将供体菌的一段DNA转移到受体菌内，使受体菌获得新的性状。 普遍性转导（generalized transduction） 局限性转导（restricted transduction）,普遍性转导（generalized transduction）,前噬菌体从溶原菌染色体上脱离，进行增殖，复制产生的大量噬菌体DNA，在装配时可能发生错误，将细菌的DNA片段装入噬菌体的头部。当
13、该噬菌体感染另一宿主菌时，将其头部的染色体注入受体菌内。 被包装和转导的DNA可以是供体菌染色体或质粒上的任何部分。,结果 完全转导 流产转导,局限性转导（restricted transduction）,当前噬菌体从细菌染色体上脱离时发生偏差，将自身的一段DNA留在细菌染色体上，而带走了前噬菌体两侧的细菌染色体DNA。当其转导并整合到受体菌中，使受体菌获得供体菌的某些遗传性状。 又称特异性转导，所转导的只限于供体菌染色体上特定的基因。,普遍性转导与局限性转导的区别,溶原性转换（ lysogenic conversion）,当噬菌体感染细菌时，宿主菌染色体中整合了噬菌体的DNA片段，使其成为溶
14、原状态时而致细菌获得新的性状。 白喉棒状杆菌、A群链球菌、肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌,原生质体融合（protoplast fusion）,两种细菌经溶菌酶或青霉素处理失去细胞壁形成原生质体后，进行彼此融合的过程。 融合后的双倍体细胞可短期生存，染色体之间可发生基因的交换和重组，获得多种不同表型的重组融合体。,基因的转移与重组,第三节 病毒的遗传和变异,一、病毒的基因组 病毒仅含一种类型核酸，DNA或RNA 形式多样性 DNA / RNA、线型 / 环型、单链 / 双链、 正链 / 负链、分节段 / 不分节段 还有携带反转录酶的RNA病毒 重叠基因,二、基因突变 突变株因基因突变，导致表型
15、性状改变的病毒毒株。 条件致死性突变株 温度敏感突变株 缺陷型干扰突变株 宿主范围突变株 耐药突变株,三、基因重组与重配,两种病毒感染同一宿主细胞时，发生基因交换而产生具有两个亲代特征的子代病毒。 基因重组不基因组分节段病毒 基因重配基因组分节段的病毒 类型： 活病毒与灭活病毒之间（交叉复活） 灭活病毒之间（多重复活）,四、基因整合（gene integration）,病毒基因组（DNA病毒与逆转录病毒）与宿主细胞基因组的重组过程。 整合可引起宿主细胞基因改变细胞遗传性改变细胞转化个别可发生细胞恶性转化肿瘤,互补和加强：两种病毒感染同一细胞时，其中一种病毒的基因产物（如结构蛋白和代谢酶等）促使另一种病毒增殖。 辅助病毒与缺陷病毒之间 活病毒与灭活病毒之间 两个不同的缺陷病毒之间,五、病毒基因产物的相互作用,表型混合与核壳转移：两株病毒共同感染同一细胞时，一种病毒复制的核酸被另一种病毒所编码的衣壳或包膜包裹。,在疾病的诊断、治疗与预防中的作用 微生物基因组研究 在测定致癌物质中的应用 在流行病学中的应用 在基因工程中的应用,第四节 微生物遗传变异在医学上的应用,
