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1、内分泌学总论 江苏大学附属医院内分泌科,概论,几个基本概念 内分泌系统： 经典的内分泌系统是指由内分泌腺包括下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺及胰岛组成的系统 。 非经典的内分泌系统还包括心、肝、肺、肾、胃肠道、皮肤、脂肪细胞及免疫细胞等。 内分泌： 狭义的内分泌是指内分泌器官或细胞分泌激素释放入血循环而作用于靶细胞。 广义的内分泌还包括邻分泌、并列分泌、自分泌、腔分泌、胞内分泌、神经分泌。,内分泌系统除其固有的内分泌腺(垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛)外,尚有分布在心、肺、肝、胃肠、肾、脑的内分泌组织和细胞。它们所分泌的激素,可通过血液传递(内分泌),也可通过细胞外液局
2、部或邻近传递(旁分泌,乃至所分泌的物质直接作用于自身细胞(自分泌),更有细胞内的化学物直接作用在自身细胞称为胞内分泌。,概论,内分泌腺： 以合成和分泌激素为主要功能的器官称为内分泌腺体，如垂体、松果体、甲状腺、肾上腺、胰岛、性腺等。,概论,激素： 经典的激素是指由内分泌器官产生并释放入血循环，运输到靶器官或靶细胞发挥一定效应的微量化学物质。 广义的激素还包括生长因子、细胞因子、神经肽及神经递质。 因为它们有共同的特征： 1、都是作为细胞细胞间信息传递的化学信使。 2、功能相同（见激素功能） 3、作用模式相同：都是通过与靶细胞的受体结合 发挥作用。 4、在作用上可相互交叉。如胰岛素可以发挥生长
3、因子的作用。,内分泌学的发展,腺体内分泌学研究 组织内分泌学研究 分子内分泌学研究,腺体内分泌学研究 将内分泌腺切除,观察切除前、后的生理生化改变,再将回内分泌腺中提取的有效成分补充给所切除的动物,观察激素补充后的恢复情况。 从内分泌腺提取激素,分析其有效成分,了解其化学结构,进而制备各种类同物和拮抗物,丰富了对各个内分泌腺的认识。,早期的实验,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中 将混合物冷冻 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软 液体通过纸张被过滤出来 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射,在狗身上的实验,1921年7月
4、30日给糖尿病狗注射了胰腺提物 血糖水平有明显下降,组织内分泌学研究 激素的提纯及其抗体制备,激素的放射性核素标记,放射免疫测定,放射受体测定,酶联免疫化学和发光免疫测定等。 免疫荧光显微技术利用抗体与细胞表面或内部高分子（抗原）特异性结合,进行定位研究,了解激素分布情况,通过光镜、电镜可以识别各种激素分泌细胞,加深对分泌激素或类激素的恶性肿瘤的认识。 应用冷冻割断法可通过电镜看到细胞内部各种细胞器及细胞核的立体形象;应用冷冻蚀刻复型法,可显示不同层次的结构。,分子内分泌学研究 分子水平研究,激素基因、受体克隆、基因表达、转录和翻译的调控、基因点突变、基因缺失和敲除、基因插入、激素作用机制探讨
5、、细胞内信号放大与转录以及细胞代谢、细胞增生、分化、凋亡等,已成为研究的热点。 国内应用基因重组技术己能人工合成人胰岛素、人生长激素等等,广泛应用于临床。,Homozygous Mutation in Melanocortin-4 Receptor Gene,人胰岛素的生产过程,质量控制和包装,激素,激素分类 根据化学性质分为四类 肽类激素 TSH、GH、FSH、LH等 胺类激素 儿茶酚胺、5-羟色胺等 氨基酸类激素 T3、T4 类固醇激素 皮质醇、醛固酮、性激素、维生素D,(一)肽类激素 蛋白质和肽类激素都是由DNA相应基因编码,先转录出mRNA,然后以此为模板由细胞质核糖体翻译出蛋白质和肽
6、类激素前体,经裂解和(或)加工形成具有活性的物质,在靶细胞发挥作用,如前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原,再转变为甲状旁腺素;类似转变见于胰岛素,由一条长链多肽经蛋白酶水解而成。激素原因如鸦片-黑素-促皮质素原(proopiomelanoco,POMC)在不同细胞可降解为多种激素,降钙素基因在不同组织的mRNA,可翻译出不同的肽,如在神经细胞内转变为降钙素基因相关肤(cautonin-gem也ted peptide,CGRP),而在甲状腺透明细胞内转变为降钙素。,(二)氨基酸类激素 甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)系在甲状腺球蛋白分子中经氨酸碘化和偶联而成,T4、T3在甲状腺滤泡细胞
7、内经多个步骤而合成并贮存于滤泡胶质,然后再由滤泡上皮细胞所释放。,( （三)胺类激素 如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺可由氨酸转化而来,需要多个酶的参与 5-羟色胺(血清素)则来自色氨酸,经过脱竣和经化而成。褪黑素(melatoninn)也来自色氨酸。,(四)类固醇激素 核心为环戊烷多氢菲,肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶(如链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等)的参与和作用,转变成为糖皮质激素(皮质醇)、盐皮质激素(醛固酮)、雄性激素(脱氢表雄酮、雄烯二酮、。睾丸主要产生睾和二氢睾酮,卵巢主要产生雌二醇和孕酮。从胆固醇合成雌二醇需要6个酶的参与。维生素E由皮肤7-脱氢胆固醇在紫外线和一定温度下合
8、成,然后需在肝内经25-羟化,在肾内经1短化,才成为具有生物活性的1,25-二羟维生素D3,二、激素降解与转换 激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用,并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活。血液中肽类激素的半衰期仅数分钟,而非水溶性激素,如甲状腺激素、类固醇激素与转运蛋白(甲状腺素结合球蛋白、性激素结合球蛋白、白蛋白)结合其半衰期可延长。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可.影响其结合型和游离型激素的比值。游离型激素可进入细胞内发挥其生物作用并参与激素合成的反馈调节。,三、激素的作用机制 激素要发挥作用,首先必须转变为具有活性的激素,如T4转变为T3,以便与其特异性受体结合。根据激
9、素受体所在部位不同, 分为二类:肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体; 类固醇激素、T3、维生素D、视黄酸作用于细胞质或核内受体。受体有两个主要功能,一是识别微量的激素,二是与激素结合后在细胞内转变为生物活性作用。,表711 激素受体分类 类型 相关 激素 细胞膜受体 7次穿膜受体(与G蛋白偶联受体) 促卵泡素、黄体生成素、促肾上腺皮质激素、 促甲状腺激素、甲状旁腺素、降钙素、肾上 腺素、生长抑素、膜升糖素、血管加压素、 血管紧张素 、前列腺素 1次穿膜受体(含内在激酶) 胰岛素、胰岛素样生长因子-1、血小板源生 酶氨酸激酶 长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子 丝/苏氨
10、酸激酶 抑制素、激活素、转化生长因子 鸟苷酸环化酶 心房利尿钠肽 1次穿膜受体(不含内在激酶) 生长激素、催乳素、细胞因子、神经生长因子 4次穿膜受体(配基把闸离子通道) 均系神经递质、乙酰胆碱、5-羟色胺、氨酪酸 细胞内受体 细胞质受体 糖皮质激素、盐皮质激素、雌二醇、孕酮雄激 素、T3、 细胞核受体,1,25-二羟维生素D3、视黄酸(维A酸),细胞膜受体 细胞膜受体有四类。作用于细胞膜受体的激素种类很多,作用机制比较复杂,可以通过磷酸化和非磷酸化途径介导各种生物反应,激素与受体结合形成的复合物,可使Gs(兴奋性G蛋白)或Gi(抑制性G蛋白)的、r亚单位三者中的亚单位与鸟昔三磷酸(GTP)结
11、合到激素,受体复合物,从而作用于腺昔酸环化酶促使(或抑制)ATP转变为CAMP(第二信使 ) , CAMP与CAMP依赖性调节蛋白激酶的调节亚单位结合,从而激活蛋白激酶,进入细胞核后,使转录因子磷酸化并激活,促进mRNA和蛋白合成,产生相应生物反应。,激素-受体复合物 可使受体变构,使钙通道开放,钙离子向细胞内流,并使细胞内钙离子由细胞器释放,从而使细胞内Ca2+浓度增加,激活蛋白激酶,继而使蛋白磷酸化而发挥生物作用。钙离子可通过钙调蛋白而改变蛋白构型,增强酶的催化作用。某些激素可以通过受体而兴奋G蛋白,使细胞膜磷脂酶(pbospbolipase)C激活,继而使磷脂酰肌醇裂解三磷酸肌醇（IP3
12、)和二脂酰甘油(DAG),后二者均为第二信使,DAG可激活蛋白激酶(protein kinase)C,使蛋白磷酸化。 IP3可使细胞内质网和线粒体释放Ca2+。蛋白激酶C与Ca2+偶联可使激素作用充分发挥,激素.受体复合物可使受体发生构象改变,从而产生第二信使,如CAMP、CGMP、Ca2+、IP3、DAG,PKC使细胞质蛋白磷酸化,并可通过细胞核内转录因子磷酸化,使DNA和mRNA表达,从而引起细胞代谢改变和细胞生长与分化。,(二)核受体和细胞质受体 激素浓度、受体数量与亲和性决定细胞的生物应答性(生物反应)。类固醇激素、甲状腺激素、1,25(OH)2D3和维A酸通过结构类似的受体超家族在细
13、胞内发挥,促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶,改变细胞的生物作用。未结合配基的类固醇受体处于非活动状态,是和热休克蛋白相结合的;当类固醇受体与其配基结合后,便与热休克蛋白分离,受体结构发生改变;受体与受体结合,成为二聚体,然后结合到细胞核的DNA激素反应元件。激素-受体复合物可以刺激或压抑特异性基因的转录。不同类固醇激素可作用于不同的类固醇反应元件,通过转录因手,调节DNA、mRNA表达和蛋白合成,改变细胞的代谢、细胞生长、分化以及生物反应,【内分泌系统的调节】 一、神经系统与内分泌系统的相互调节 内分泌系统直接由下丘脑所调控。下丘脑含有重要的神经核,具有神经分泌细胞的功能,可以合
14、成、释放激素和抑制激素,通过垂体门静脉系统进入腺垂体,调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成和分泌。下丘脑视上核及室旁核分别分泌血管加压素(抗利尿激素)和催产素,经过神经轴突进入神经垂体,贮存并由此向血液释放激素。,表714 下丘脑、垂体激素及其靶器官(组织) 下丘脑激素 腺垂体细胞 垂体激素 靶腺(组织) 靶腺(组织)激素 生长激素释放激 生长激素分泌细 生长激素(GH) 肝 胰岛素样生长因子1 素（GHRH) 胞 (IGF-1) 促肾上腺皮质激 促肾上腺皮质激 促肾上腺皮质激 肾上腺皮质 皮质醇 素释放激素（CRH) 素分泌细胞 素(ACTH) 促甲状腺激素释 促甲状腺激素分 促甲状腺激素(TS
15、H) 甲状腺 甲状腺激素(Ts、T4) 放激素(TRH ) 泌细胞 促性腺激素释放 促性腺激素分泌 黄体生成素(LH) 性腺(睾丸 睾酮、雌二醇 激素(GNRH) 细胞 促卵泡素(FSH) 丸、卵巢) 孕酮、抑制素 生长抑素(SS, 生长激素分泌细 生长激素 多种细胞 SRIF) 胞 多巴胺(DA) 催乳素分泌细胞 催乳素(PRL）,下丘脑垂体甲状腺轴,甲状腺激素的调节和控制,下丘脑,垂体,甲状腺,甲状腺激素,促甲状腺激素,促甲状腺激素释放激素,反馈控制是内分泌系统的主要调节机制,使相处较远的腺体之间相互联系,彼此配合,保持机体内环境的稳定性,并克服各种病理状态。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间,例如胰岛细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间呈正相关,血糖升高可剌激胰岛素分泌,而血糖过低可抑制胰岛素分泌;,低血糖,A细胞,下丘脑,垂体,+,胰高血糖素 血管加压素 生长激素 糖皮质激素,ACTH,交感神经神经递质产生增多,+,葡萄糖异生 糖原分解,肾上腺素 + 交感神经活性,抑制胰岛素分泌,心输出量(1) 肌肉血管舒张(2) 皮肤及内脏血管收缩(
