作用于血液及造血器官的药新课件

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1、第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 河北北方学院药理教研室,血液凝固过程,附：前激肽释放酶（Pre-K） 激肽释放酶（Ka） 血小板磷脂（PL或PF3） 高分子激肽原（HMWK） 、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。,凝血过程,内源性激活通路,外源性激活通路,共同通路,凝血过程： 各种凝血因子激活 凝血酶原激活复合物-形成 （a-Ca2+ - a )PL 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纤维蛋白原 纤维蛋白 引起血栓形成,第一节 抗凝血药,一、 肝素 (Haparin) 来源与化学 1、为硫酸粘多糖;分子量大-约为530KDa，平均分子量为12KDa； 2、具有强酸性，带有大量负电荷； 3、

2、最早是从肝脏中发现、提取的，取名肝素； 4、 现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取; 常用其钠盐即肝素钠; 5、 1mg纯品 = 120U 肝素。,【体内过程】 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘、乳汁。,药理作用 (一)抗凝血作用： 1、 抗凝机制： (1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-（抗凝血酶III）; 生理情况下, AT-是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂; 使凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的起灭活凝血因子作用的;,但正常情况下, AT-的抗凝血作用很弱; 肝素明显增强AT-（抗凝血酶III）的抗凝活性可

3、使其抗凝血作用升高达千倍以上;,肝素的抗凝机制图示： 肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶 肝素- AT- - 凝血酶复合物 发挥抗凝作用 -解离- 肝素 AT- - 凝血酶复合物 重新利用 被单核-巨噬细胞系统清除,2、抗凝特点: (1)口服无效; (2)给药途径单一只能静脉给药; (3)与肝素结合的AT- 和多个凝血因子都存在于血液之中; 肝素体内、外均有抗凝作用。 (4)肝素抗凝作用强大; 肝素1U能使1ml血浆不凝; 抗凝作用迅速: 肝素iv 10 min 起效; 但维持时间短: 大约 3-4 hour.,(二)肝素(Haparin)其他作用： 1、降血脂: 释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯

4、; 2、抗动脉粥样硬化: 抑制血管内膜增生; 3、抗血栓: 阻止血小板聚集和释放反应; 4、抗炎： 抑制炎性介质和炎症细胞。,用途 1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和扩大,对已形成血栓无溶解作用； 2、体内、外抗凝：用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等； 3、DIC（弥漫性血管内凝血）-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。 4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。,肝素不良反应及用药注意 1、 自发性出血： 剂量过大易引起自发性出血， 表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等； 预防：定期监测凝血酶时间； 处理方法： 停用肝素； 应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白；

5、,应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白： 肝素具有强酸性，带有大量负电荷； 而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷； 鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物而使肝素灭活； 1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。,2、血小板减少： 产生肝素依赖性抗血小板抗体； 3、过敏反应：很少见； 4、骨质疏松: 可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。,禁忌症 1、 肝肾功能不全： 因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出； 肝肾功能血药浓度易出血； 2、有出血倾向者： 溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等; 3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎； 因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。,二、低分子量肝素 (LMWH) (一)与普通肝素相比有

6、以下特点： 1、抗凝效能: (1) 低分子量肝素: 分子量小,不能同时结合多个凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱; (2) 而肝素作用多个靶点灭活多个凝血因子抗凝血作用强;,2. 抗凝机制: 肝素通过AT-灭活凝血因子a、 a、a 时,必须同时与AT-和这些凝血因子结合; 而低分子量肝素灭活凝血因子a 时,仅须与AT-结合;,(二) 低分子量肝素优点: 1、低分子量肝素对血小板功能影响小; 2、 出血不良反应较少; 3、生物利用度高;半衰期长，每日用药一次 4、 给药途径多: 可静脉给药 ; 可皮下注射; 代表为依诺肝素。,三、 香豆素类（coumarins） 最早发现：败坏黄零陵香草喂牛牛

7、出血而死发现有抗凝作用； 口服抗凝血药: 华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）； 双香豆素（dicoumarol）； 醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。,体内过程 1、 吸收：口服吸收良好。 2、 分布: (1)血浆蛋白结合率大于99%； (2)不能透过血脑屏障； (3)但能透过胎盘屏障。 3、代谢和排泄: (1)肝脏代谢； (2)肾脏排泄； (3)血浆半衰期较长。,药理作用 1、抗凝机制： (1) VitK的拮抗剂： VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质; 香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用; 在肝内抑制VitK转化及反复利用； (2)从而在肝内抑制凝血

8、因子-（凝血酶原）、前体的羧化（活化）即：香豆素类使这些凝血因子处在无活性的前体阶段不能羧化（活化），则无 凝血作用从而起到抗凝血作用；,香豆素类作用机制： 谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前体） （活性凝血因子) 氢醌型VitK VitK环氧化物 ()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶,2、作用特点： （1）口服易吸收,故称为口服抗凝药; （2）香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在肝脏内进行的; 仅体内有抗凝作用; 体外无抗凝作用; (3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素

9、合用.,与其他药物的相互作用 1、降低其抗凝作用药有： 苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。 2、增强其抗凝作用药有： (1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时香豆素类应减量； (2)抑制肠道VitK合成的药广谱抗生素。,应用 1、 主要用于防治血栓栓塞性疾病： 静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等； 2、一般与肝素同时-联合使用:,不良反应及用药注意 1、过量易引起自发性出血; 2、特殊对抗剂： (1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢; (2)病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗; 其内含有大量有活性的凝血因子。,肝素与香豆素类作用比较： 肝素 华法林（苄丙酮香豆素) Haparin warfarin

10、 用法： 静脉 口服 靶点： AT- Vit K （抗凝血酶III） 凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、 因子 a、 Ka和纤溶酶 、 解救： 鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆、全血 途径： 体内、外 体内 时间： 快 慢、持久,第二节 纤维蛋白溶解药（溶栓药） 与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药) 纤维蛋白溶解药（溶栓药） 常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK） 纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药) 常用药物: 氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）; 氨甲环酸 （AMCHA）.,纤维蛋白溶解(纤溶)过程： （ 即：纤维蛋白被分解、液化的过程） 纤

11、溶酶原激活物 纤溶酶原纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白原 血栓溶解,一、纤维蛋白溶解药（溶栓药） 常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）。,(一) 溶栓酶 - 链激酶 （streptokinase, SK） 特点: 1、 溶血性链球菌培养液提取; 2、 作用机制 - 间接激活： (1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合形成链激酶-纤溶酶原复合物； (2)进而再激活纤溶酶原转变为纤溶酶; (3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。,3、溶解新近形成的血栓： 主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6 hour内使用效果好;对已经机化的血栓无效，

12、应及早使用；,4、不良反应: (1) 出血(有严重出血): 机制： 纤溶酶的选择性差对、 等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用； 大剂量可引起纤溶亢进出血； 处理： 静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）； 同时可补充新鲜血浆或全血；,(二) 溶栓酶 -尿激酶 （urokinase, UK） 1、机制： 直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶， 溶解血栓；,2、无抗原性: 尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，无抗原性，不引起过敏反应;可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。 3、对脑部栓塞效果特别好; 4、价格昂贵。,(三) 纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结： 链激酶(SK)和尿激酶(UK) 的异同点

13、: 1、 相同点： (1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成 血栓; (2)用于急性血栓栓塞性疾病; (3)对形成已久并已经机化的血栓无效; (4)主要不良反应为出血。 2、 不同点： (1)SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用; (2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。,纤维蛋白溶解药（溶栓药）： 第一代溶栓药 : SK; 共同缺点-选择性差： UK; 对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用； 同时也降解部分凝血因子；,第二代溶栓药： 阿尼普酶； 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA); 特点: 作用与第一代溶栓药 相似; 选择性高,不良反应少; 半衰期短,给药频繁。,二、纤维蛋白溶解抑制药

14、 (抗纤溶药-止血药) 药物: (1) 氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）; (2)氨甲环酸 （AMCHA）; 机制： (1)抑制纤溶酶的形成: 能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶; (2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。,第三节 抗血小板药 （一）抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin，它与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。 2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫d

15、ipyridamole（潘生丁persantin） 使cAMP，PGI2，TXA2合成,（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP诱导的 -颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介 导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚 集和粘附。 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞 性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、 中性粒细胞减少等。 同类药：氯吡格雷 clopidogrel,（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原 的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小 板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联 并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。 水蛭素 hirudin 水蛭素与凝血酶按11结合形成复合物抑制凝血酶的活性抑制血小板的功能；预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。,（四）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 血小板膜表面的糖蛋白