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1、常见耐药细菌感染的防治 (Treatment of drug-resistant Bacterial Infection),黄仕聪 重庆医科大学第一附属院呼吸科,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,3,抗感染药物耐药的定义,多重耐药：MDR ； 广泛耐药：XDR 全耐药？：PDR,4,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),
2、Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注 目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,5,革兰阳性球菌的耐药性上升,G+耐药性最突出是
3、甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA和MRSE) 万古霉素耐药葡萄球菌（VISA、VRSA) 青霉素不敏感肺炎链球菌（PISPPRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）。,一、葡萄球菌感染,7,一、葡萄球菌属（Staphylococcus),最常见的化脓性球菌 医院内交叉感染的重要传染源 堆积、排列成葡萄串状 分布广泛分布于哺乳动物和鸟的皮肤和粘膜，条件致病菌；,8,所致疾病,侵袭性疾病 局部感染：如皮肤粘膜、各组织器官的的化脓性炎症、肺炎 全身感染：如败血症、脓毒血症、心内膜炎 毒素性疾病,9,Abscess,Osteomyelitis,10,金葡菌耐药性变迁,11 case /U.S. VRSA
4、(2002-2010,5)!,11,MRSA检出率逐年上升且具有地域性差异,西太平 洋地区,美国国家院内感染监测系统(NNISS)结果显示：MRSA检出率逐年上升,SENTRY抗微生物监测项目(1997-1999)结果显示：MRSA发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,MRSA检出率,MRSA检出率,国外,12,我国MRSA检出率较高,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出
5、率为51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。,国内,13,1995-2011重医大附一院葡萄球菌的耐药性变迁,14,CA-MRSA在全球广泛传播,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et
6、al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444 3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272. 4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA 特异性克隆，不同于在医院通常所见 SCCmec 类型IV 对许多抗生素易感 产毒(Panton-Valentine杀白细胞素) 无
7、患MRSA风险的健康人群中暴发 通常会引起化脓性皮肤感染 通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA: 原本许多非-内酰胺抗生素易感 基因上有别于HA-MRSA 包括SCCmecIV和PVL 进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强 于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,15,众多因素导致患者易发生MRSA感染,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,16,MRSA对常见抗菌药物耐药严重,MRSA对目前已经上市的所有-内酰胺
8、类抗菌药物耐药 研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-384 2.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4,耐药率(%),从华西医院2003 - 2007 年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况,17,如何选择抗菌药物,18,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(1),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,19,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点
9、(2),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,20,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(3),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,21,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(4),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,22,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(1),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,23,MRSA所致各种感染性疾病的治疗
10、(2),甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,IDSA 2011 MRSA指南对万古霉素的建议,万古霉素是MRSA感染的主要静脉治疗用药。但其疗效发生疑问，涉及杀菌作用慢、出现耐药株和可能的“MIC漂移”、组织穿透力低。 推荐剂量： 肾功能正常者：15-20mg/kg q12hq8h，日剂量2，换药,25,二、 链球菌属（Streptococcus),革兰染色阳性, 链状排列 主要分布在口腔、鼻咽部、上呼吸道，多数不致病 A组链球菌和肺炎链球菌是致病菌 根据溶血现象、抗原结构、对氧的需要分类,26,化脓性链球菌,化脓性感染：皮下
11、、皮下组织感染：脓疱疮、蜂窝组织炎、淋巴管炎、丹毒等 其他系统感染：咽峡炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、脓疱病、产褥热 中毒性感染： 猩红热：临床特征为发热、咽峡炎、全身弥漫性鲜红皮疹TSS 超敏反应性疾病：急性肾小球肾炎、风湿热,2010年14家医院溶血性链球菌的耐药率（%）,28,化脓性链球菌的抗菌治疗选择,首选:青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类、克林霉素 红霉素、磺胺、四环素耐药菌较多； 青霉素是链球菌感染的首选药物，耐药菌株少。 但败血症,心内膜炎,坏死性筋膜炎宜用大剂量.,29,(二) 非- 溶血链球菌,肺炎链球菌 牛链球菌群： 猪链球菌群： 草绿色球菌群：5群,30,1、肺炎链
12、球菌 (S.pneumoniae),社区获得性肺炎的主要致病菌，可并发败血症。 正常情况下人类咽喉部可有肺炎链球菌寄生，当咳出痰培养阳性时易使临床诊断产生困难。 肺炎链球菌还可造成中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎和心内膜炎。,31,2009年青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率,1.按CLSI 2008菌株判断标准 2.成人中的PSSP检出率高于儿童组中的PSSP检出率，但儿童组中的PISP和PRSP的检出率高于成人组 3.儿童组中PISP有所减少，PRSP有所增多,32,2010年肺炎链球菌对抗菌药物的敏感性(%),按CLSI2008年标准：S=2、I=4、R=8mg/L 儿童 PSSP 68.1%，PIS
13、P20.7%，PRSP11.3% 成人 PSSP 94.9%，PISP1.3%， PRSP3.8% 儿童中的PSSP株检出率显著低于成人组 出现了少数对氟喹诺酮类耐药的菌株,33,肺炎链球菌抗菌治疗选择,非耐药菌(PSSP): 青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类; 中介菌株(PISP) :大剂量青霉素或氨苄青霉素、第三代头孢菌素; 耐药菌株(PRSP):第三代头孢菌素糖肽类,三、肠球菌感染,35,1、流行病学,在美国肠球菌感染大约占12% 医院感染，排在第二或第三位。粪肠球菌占60%，其次是屎肠球菌30-40%(1.5:1)。其中VRE 30%，90%为屎肠球菌。 2005年英国报告了70
14、66例肠球菌感染，其中63%为粪肠球菌，屎肠球菌占28%。,36,临床最常见的肠球菌感染是什么？,下呼吸道感染？ 腹腔和盆腔感染 泌尿系统感染 菌血症和心内膜炎 颅内感染：粪肠球菌 皮肤软组织感染 新生儿感染,37,2009年中国CHINET细菌耐药监测,肠球菌感染占医院感染的第六位，G+菌第二位。 血液标本：屎肠球菌49.6%、粪肠球菌38.9% 3769株肠球菌：粪肠球菌46.8%和屎肠球菌和42.6%; 56株屎肠球菌（3.5%）:52株为VanA型,4株为VanB型耐药。 5株万古霉素耐药粪肠球菌（0.3%）: 4 株为VanA 型 首次出现3株利奈唑胺耐药株，肠球菌和屎肠球菌各1株。
15、,2010年14家医院粪肠球菌(1829株)和屎肠球菌(1817株) 的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,39,利奈唑胺,通过抑制蛋白合成而发挥抗菌活性； 2000年获得美国FDA批准用于治疗VRE引起的感染;美国心脏协会推荐用于治疗多重耐药肠球菌心内膜炎。 2003年治疗G+感染的疗效评估试验：对VREF的临床治愈率及细菌清除率分别是78%和85%。对VREF心内膜炎为76%和 63%； 建议对于VRE心内膜炎只用于其他药物无效或不能用时； CNS浓度高，特别适合VR
16、E脑膜炎治疗 。,40,达托霉素,脂肽类抗生素，对肠球菌的抗菌活性不受Van基因影响。 FDA和EMEA批准用于治疗敏感G+复杂皮肤软组织感染（不包括VRE），以及葡萄球菌败血症； 体外试验:对大多数VRE株敏感；与夫西地酸、利福平、庆大霉素有协同作用。 杀菌作用呈浓度依赖； 已经有耐药株报道(6 mg/kg)，对于肠球菌感染，可能需要用大剂量(12 mg/kg)，提高疗效并避免耐药。 对于VREF心内膜炎: 大剂量+利福平或庆大霉素或替加环素等,41,替加环素,四环素类新药，对治疗耐药肠球菌感染有一定的效果，但单独应用替加环素治疗VRE感染的临床数据非常有限。 FDA和EMEA：治疗复杂性皮肤感染（包括敏感粪肠球菌感染） 联合达托霉素成功治疗2例肠球菌心内膜炎； 主要缺点是血药浓度低，不宜单独用于心内膜炎和败血症；,42,奎奴普丁/达福普汀,衍生于链霉菌属的一种注射用半合成抗生素，是FDA批准的第一个用来治疗VREF感染的
