内酰胺类抗生素_6课件

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1、第三十六章 -内酰胺类抗生素,-Lactam Antibiotics,临床上最常用的抗菌药物 包括：1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素 化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烯酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,天然青霉素（PG）,青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为

2、剂量单位。,青霉素发现者、英国科学家弗莱明,霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【药动学】,1. 囗服无效 (为什么？) 2. 肌注吸收迅速 3. 分布广，不易透过血脑屏障 ( 脑组织发炎时可以透过吗？) 4. 经肾小管排泌 5. 延长青霉素作用时间有哪些方法？,抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌 作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）

3、PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。 其中，最重要的一种是转肽酶。 激活细菌自溶酶 细菌自溶,抗菌作用机制,细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。,细菌的细胞结构,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,抗菌特点： 1. 对 G作用强，对G作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性,【抗

4、菌作用】,重点,主要病源微生物,细菌,肺炎链球菌,绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌,主要病源微生物,表皮葡萄球菌,主要病源微生物,【临床应用】,敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。 1. 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病 5. 预防感染性心内膜炎,【不良反应】,重点,1. 局部反应 高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度） 局部肌肉疼痛，局部周围神经炎 青霉素脑病：鞘内

5、注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者 大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍,2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药,3. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状： 皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿 血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状： （5-20min内倒地不起）,重点,过敏性休克,表现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血

6、管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四治疗,防治：重在预防,详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,切记！,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试； 剂量： 10-20 IU/0.1ml 部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min； 阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应 注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁

7、用青霉素,抢救,停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了； 目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,耐药性问题,产生水解酶-内酰胺酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷

8、伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生,细菌耐药机制,牵制机制 大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用 当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制”,PBPs组成和功能发生变化 耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力 耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs,胞壁外膜通透性改变 大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小 铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,自溶酶减少 细菌对青

9、霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶,【药物相互作用】,与丙磺舒合用效能 与氨基苷类合用协同，但不能混合静注 与抑菌药合用效能 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用,（二）半合成青霉素,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林

10、 、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强,3. 氨基青霉素类（广谱青霉素类） 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和 美洛西林等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效； 对铜绿假单胞菌作用强。,5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等 特点： 对G-菌产

11、生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。 窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。,三、头孢菌素类抗生素,是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸（7-ACA），也有一个-内酰胺环。,头孢类：7-氨基头孢烯酸,与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药 3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10% 4、毒性小，主要为肾毒性,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。 分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素

12、穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。 3. 排泄：主要经肾脏排泄。 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。,体内过程,1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。 2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。,抗菌作用特点,重点,1、第一代 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿道感染。 代表药物 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服 头孢唑啉(cefazolin

13、,先锋霉素V) 头孢拉啶（先锋、泛捷复）,临床应用,2、第二代 主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。 代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢孟多对厌氧菌有效 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）,3、第三代 抗菌谱广，抗菌活性强。 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 对肾基本无毒性。,代表药物： 头孢噻肟(菌必灭) 头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。 头孢他定(复达欣)

14、 ：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。 头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。,4、第四代 主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 代表药物： 头孢甲吡唑 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效,1. 过敏反应 皮疹（斑丘疹）最常见 速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。 注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青

15、霉素休克处理方法进行抢救,不良反应,2. 肾脏毒性 第一代 与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,3. 双硫仑（disulfiram）样反应 应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢哌酮）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。,4. 胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎

16、、念珠菌感染等 5. 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，凝血因子合成障碍，凝血功能障碍，可导致严重出血 6. 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性,四、其他-内酰胺类,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）碳青霉烯类 （二）单环-内酰胺类 （三） -内酰胺酶抑制剂 （四）氧头孢烯类 （五）头霉素类,（一）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),特点：高效、广谱、耐酶。 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者。 代谢：易被肾脱氢肽酶降解失活。 应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1:1混合成注射剂称为泰能。 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。,美罗培南（meropenem),抗菌作用与亚胺培南相似，对肾脱氢肽酶稳定，无需与西司他丁合用,（二）单环-内酰胺类,氨曲南（aztronam）人工合成 对G-菌作用