《仿制药研究与评价的总体思路课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药研究与评价的总体思路课件（76页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、（1）仿制药研究与评价的总体思路,（2）仿制药制备工艺研究与工艺验证的技术要求,及评价要点,（3）仿制药质量研究及质量标准建立的技术要求,与评价要点。,（4）仿制药杂质的方法学研究与评价,请大家将手机调至“振,动”档！,谢谢您的配合！,简短自我介绍,毕业后至今 在上海市药品检验所化学室工作 经历了 “1998年2002年的强仿期”和,“20032006仿制药疯狂期” 2003年8月 2004年2月,赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相,当于我国的中检所化药室）进修 2008年11月 2009年1月,借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验,指导原则（新增）,日常致力于的事业,发表了30多
2、篇方法类、思路类文章。,(1) 如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法；,(2) 溶出度研究系列文章,今年伊始、在国内最为知名的药学网站丁 香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由 本人主持。,每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半,小时以上。,本人工作感悟,本人收集国家新药审评中心发补资料予以研读。 一定要详尽、反复地阅读国家新药审评中心颁布的,各类指导原则。, 每日必浏览国家药监局、国家新药审评中心、中检,所、药典会网站。, 注意文献查询。药典、维普数据库、PDR书。 许多原研药专利过期后，均可在日文网站上查询到,相当深入的内容，值得借鉴、可以一试！,本人工作感悟, 工作
3、中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地 去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水 到渠成、瓜熟蒂落！, 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守 旧。讲述研究生期间，聆听学校大师级老师谆谆教诲的感 悟！, 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培 养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇 到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。,药品作为高科技产品的体现,“药品作为高科技产品”的体现主要是在固体制,剂上，其他主流剂型的研制、开发与生产均较固,体制剂简单；且由于液体制剂的局限性，导致目,前国际上的药品发展趋势愈发集中于固体制剂。,评价仿制药与原研药质
4、量一致并生物等效是提,高仿制药质量的关键！,我国是原料药的“生产大国”、,原料药生产给自然生态环境带来的影响以及其自身,局限性，体现了我国制药工业的“悲哀” 只有制剂才能被称作为“药”，原料药是不被列入 “药品”的、它甚至可以与化工原料“合并同类”！ 将原料药制成（固体）制剂、并工业化大生产的过 程则是一个极为复杂、系统、高科技的过程；制剂的 优劣是用人体生物利用度(BA)的高低来评价的。,却是制剂上的“蕞尔小国”,成为原料药出口大国是十分悲哀的事,情！,一个“小小的药片（制剂）”让众多的,国外企业获利颇丰、,“白花花的银子”流出国门！,（爱国情怀、进口药增幅迅猛！）,目前国内制剂现状,我国国
5、产固体制剂有高达十几万个批准文号；其中,绝大部分产品均是仿制品，同类产品有几十家、上百 家生产的已不足为奇、比比皆是。,生物药剂学分类系统中的二四类产品，有相当一,部分药品的临床效果与进口原研品均存在一定的或较大,的差距，即生物利用度较低。 所以、该学习班十分具有意义！,本人赴东瀛国家药检所求学归来后的感悟, 深入学习了该国开展的薬品品質再評価工,程和“为新药/仿制药研发设立的高技术门槛”之,理念，颇值得我国借鉴与效仿。, 充分意识到溶出度检测技术重要性，深谙了溶,出度作为固体制剂的“灵魂”，从药品最初研发到,最终临床使用整条脉络中所起到的“龙脉”作用！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 含量
6、（均匀度）没有任何技术含量。,深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成,均匀状后按照一定规格制作而已。,阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。,一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利,用度”的科学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 有关物质与毒副作用的关系,能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，,但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重,了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便 有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确,的、毒性较强的杂质。,毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,溶出度技术才是, 随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认,识与理解亦在不断发展与变化着。现今
7、，该试验不,仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已,成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不,失严谨的实验室检测方法。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”, 该手段更是成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内 在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成 为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射” 与“载体”。, 同时，对于关系到有可能影响到药物生物特性的 各类变更评价也至关重要。亦可在评估不同来源的 同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用。 该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！, 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！,体内生物利
8、用度的差异 体外溶出曲线的不同,疗 效 的 优 劣 制 剂,的 优 劣 关键、核心,通过讲述厨房、碗筷和馒头的关系来阐述 ,(1) “GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试,验关系不大！,(2) “溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件” 范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！,(3) “后GMP时代”我们做些什么？,(4) “认证” 就是发达国家套在非发达国家身上的枷,锁！,仿制药研发思路与理念,1、查询文献，原研产品所有的相关信息。,选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。,2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂,3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲
9、线、有关物质及含 量，确定波动范围；,同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验 和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达 到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制 剂进行深刻理解！,仿制药研发思路与理念,4、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线 与原研制剂产品一致，并注意生产规模。,5、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生 物等效性试验。,6、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找 不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与河南 天方药业的实例）。,7、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研 发，直至该差异消除，
10、同时验证其他条件下溶出曲线的一致 性，皆为良好时、再次进行BE试验。,由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高 度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入 与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品 质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采 用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手 段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个 正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前 达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！,溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义,溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义,？ 如何提高BE试验成功率？,(1) 体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。
11、,(2) 体外不一致、体内多数情况下不一致。,(3) BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临,床疗效就一定与原研制剂相当。,(4) BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶,出度试验条件下找到两者间显著性差异的情况。,使用该药品的患 者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是 普通受 试者,是,体 内 研 究,是,在低转度和所有介质中， 溶出曲线均一致吗? 否 针对性受试者,否,在中性介质条件下 溶出曲线一致吗？ 否 胃酸缺乏受试者,如何科学有效地建立起两者相关性？ 如何确定溶出度试验条件、参数？ 如何提高生物等效性试验的成功率？,对溶出度的研 究，又再一次 体现了日本人 “师夷长技以
12、,制夷”特点！ 关键是,介绍发达国家先进作法 日本,日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参,数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度,试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要,有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水,中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性,等）。,卡马西平片四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和 30分钟时分别取样测定，限度分别为不得 过60%和不得少于70%。,我国药典桨板法、150转、0.1mol/L,盐酸1000ml、60min、65,尼群地平片四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15 的吐温-80），45分钟
13、，限度均为70%,中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸 溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%。,奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线,pH4.06.0间的 研究国内几乎无人 去做！国产肠溶衣 缺陷所在。,茶 碱 缓 释 片,桨板法、50转、在四种介质中,硝苯地平缓释片,由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达 固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较 的科学评价愈发重要。,目前，由于美国和日本等国的官方机构均已认定,采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法(2)”,比较溶出行为的相似性。,亦可根据实际情况增加其他方法（如研发时）。,溶出曲线描绘的具体实施步骤,(1) 酸
14、性药物制剂,pH值分别为1.0或1.2、5.56.5、,6.87.5和水； (2) 中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、 3.05.0、6.8和水； (3) 难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.04.5、 6.8和水； (4) 肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； 【缓控释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.87.5和水。,溶出曲线描绘具体实施步骤 溶出介质的选择 【普通制剂】,装置的选择,桨板法/50转或转篮法100转起板，酌情增加转速。,表面活性剂加入浓度,浓度研究应从0.01(w/v)起点、按照1、2、5级别,逐步增加
15、，不建议采用3.0%以上的浓度；,溶出曲线描绘具体实施步骤,溶出曲线的测定（用于剖析原研制剂时）, 测定时间点的设定 ,普通制剂为5、10、15、20、30、45、60、90、,120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。,缓释制剂为15、30、45、60、90、120分钟，3、,4、5、6、8、10、12、24小时, 结束时间点的设定 ,在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值 介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 连续两点的溶出率达90%(缓释制剂或85%)以上、,且相差在5%以内则可提前结束。, 1 +,i = 1,( R t Tt ) 2 ,计 算 公 式,Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。 n对于计算结果的贡献尤甚！, = 50log , 100 n n ,f,2,溶出曲线的比较, 计算时间点的确定,计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间 点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果 有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制 剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。,建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出 率间隔相近的45个（如为缓控释制剂可为46个）
