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1、作用于血液与造血系统药物,菏泽市立医院 孙国栋,血液,内源性凝血系统(Intrinsic),外源性凝血系统(Extrinsic),血液凝固的机制,图1 血凝过程,肝素,-,Vit.K,(抗凝血酶III ),+,凝血因子和同义名,抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。,抗凝系统的作用,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶 (antithrombin)和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。 凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。 组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。,纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调
2、节和限定这一过程。 纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶解血栓。 尿激酶(urokinase,UK) 链激酶(streptokinase,SK) 组织型纤溶酶原激活因子(tissuestype plasminogen activator,tpA),第一节 抗凝血药 一、体内、外抗凝血药 肝素,肝 素,【药理作用】 体内、体外均有强大抗凝作用。 静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。 这一作用依赖于抗凝血酶（AT- ）。,肝素的抗凝机制,1.与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：a a a a a,-a,-a,肝素,AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂
3、。 它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AT-凝血酶复合物而使酶灭活。 肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。 一旦肝素-AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合而被反复利用。 AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。,其他作用,降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。 抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生 抑制血小板聚集,临床应用,1.血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌
4、梗塞。 2.弥漫性血管内凝血（DIC） 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】,自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）, 部分病人应用肝素214天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。 连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。 肝、肾功能不全、有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。,低分子量肝素 low molecular weight heparin,LMWH,抗凝特点：
5、 1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa 活性/抗凝血酶活性比值为1.54，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。 2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。 3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小； 2.一般不需实验室检测抗凝活性； 3.毒性小，安全； 4.作用时间长，皮下注射只需每日一次； 5.可用于门诊患者。,二、体内抗凝血药 香豆素类 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林
6、（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。,香豆素类的药理作用,香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。 是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。 对已形成的上述活性因子无抑制作用。,香豆素类的临床应用,防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 心瓣膜病术后常规抗凝 髋关节术后 预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。 缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不
7、易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用。 用药期间应将凝血酶原时间维持在1824秒。,【不良反应】,剂量应根据凝血酶原时间控制在1824秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。 禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。,三、体外抗凝血药 枸橼酸钠（sodium citrate）,枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml 2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导
8、致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗,肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比,肝素 香豆素类 枸橼酸钠 机制 激活抗凝血酶； 抑制过氧化物酶， 络合血液中 抗血小板 拮抗维生素K Ca2+ 特点 快、强；体内外均 缓慢、持久；体内 仅用于体外 有效；口服无效 有效，体外无效 用途 血栓栓塞性疾病、 血栓栓塞性疾病 间接输血 DIC早期、体外循环 不良反应 自发性出血、过敏 自发性出血、 心功能不全、 反应、骨质疏松等 胎儿畸形 血压下降等 解救药 鱼精蛋白 维生素K 钙盐,华 法 林 warfarin 药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血
9、因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,2、作用特点： （1）口服易吸收,故有口服抗凝药称； （2）仅体内有抗凝作用； （3）作用缓慢而持久,对已形成的凝 血因子无效,需待原有凝血因子 耗竭后方显效。 （4）华法林和新抗凝的作用较双香豆 素强而快。 【应用】防治血栓栓塞性疾病。 【不良反应】过量易引起自发性出血， 特殊对抗剂：VitK。,【与其他药物的相互作用】 1.降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、 苯妥英钠等肝药酶诱导剂。 2.增强其抗凝作用药有： （1）能置换其与血浆蛋白结合的药： 保泰松、消炎痛、
10、乙酰水杨酸。 （2）抑制肠道VitK合成的药：广谱 抗生素。,第二节 抗血小板药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用: 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,前列腺素类:前列环素(Prostacyclin，PGI2) 依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2(人工合成) 药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,P
11、GI2,( + ),依前列醇,体内过程 给药途径 静脉给药 t 1/2 3min 临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征 不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2. 胃肠道反应,2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂,TXA2合成酶抑制剂,TXA2受体阻断药,伐哌前列素(vapiprost),利多格雷(ricogrel),吡考他胺(picotamide),达唑氧苯(dazoxiben),ifetroban,3.增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫,双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用 抑制血小板
12、聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度 27%-59 达峰时间 1-3h 代谢 肝脏 t1/2 10-12h 排泄 胆汁,双嘧达莫,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 诱发心绞痛,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2
13、,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,特异性抑制ADP活化血小板的药物 噻 氯 匹 定 ticlopidine 药理作用 抗血小板聚集作用 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,噻氯匹定,体内过程 给药途径 口服 t1/2 8-12h 排泄 肾 临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病 不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象） 2.
14、 腹泻（20%） 2. 轻度出血、皮疹、肝毒性,基因重组水蛭素 （Lepirudin) 对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。,水蛭素的药理作用,水蛭素与肝素比较有以下优点： 1.抗凝血作用不需要血浆中AT的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ； 2.不引起外周血液中血小板减少； 3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。 4.抗血栓作用强。,水蛭素的临床应用,水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为AT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。 水蛭素的不良反应 少见，高剂量可引起出血。,(三) 血小板GPIIb/IIIa受体阻断药 阿 伯 西 马 abciximab 药理作用 抗血小板聚集 血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD） 药理作用 抗血小板聚集 机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶
