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1、从人类基因组研究到肿瘤精准医疗,第12届长三角科技论坛 暨生物产业学科交叉融合创业与创新 应对第三次生命科学革命分论坛,讨论提纲,从人类基因组计划到系统生物医学 遗传、遗传学、基因组学、人类基因组学 上海浦东张江的“组学”平台 系统生物医学 生物信息学与大数据 转化医学精准医学 肿瘤的系统生物医学研究到肿瘤的精准治疗 Somatic mutation：肿瘤的异质性 以靶点为指导的治疗方案 Meta-analysis Actionability Atlas 肿瘤精准医疗和转化医学：人民自身、人民参与、为民服务 生命科学的第三次革命会聚研究,基因和环境与人类疾病,代谢生长 发育繁殖 （生理差异）
2、生理学,亚健康/疾病 (病理差异) 临床医学 病理学,基因型 （遗传差异） 表观遗传学 遗传学,环境/内外 影响-互作,体细胞基因突变（异质性/不稳定）,细胞,人类基因组计划：失败的教训、科学的远见、国家的胆略,美国：登月计划的成功和肿瘤计划的失败 诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco于1986年发表短文肿瘤研究的转折点：人类基因组测序（Science 231: 10551056） 科学问题和研究假说：如果我们想更多地了解肿瘤， 我们从现在起必须关注细胞的基因组。 研究策略：我们有两种选择，相比于逐个基因的解析， 从对细胞基因组测序入手，更为有用。 实验设计：从哪个物种着手努力？如果我
3、们想理解人类肿瘤， 那就应从人类开始。 研究目标1：人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。 研究目标2：对于肿瘤之外的人类生理与病理的探索，也将发挥关键作用。,在国际人类基因组计划中的 “两个1%” : 基因组测序：基因组 DNA 的1%（30 Mb） 微生物基因组 “肿瘤基因组”和“千人基因组” 基因鉴定：人类全部基因 cDNA的1% (500-1000) 克隆、测序 泛基因组（pan-genome） 元基因组（metagenome） 医学基因组学: 科技部/卫生部支持成立全国人类疾病遗传资源收集网络。 疾病基因鉴定（从单基因疾病开始）复杂疾病和性状 中国人群基因组多样性：S
4、NP HapMap GWAS 以人类健康为宗旨的功能基因组学： 转录组（Transcriptome） 表观基因组学（epigenomics） 蛋白组（Proteome） 结构基因组、代谢组等等 模式生物（Model organisms） 生物信息学（Bioinformatics） 伦理、法律和社会问题： Ethical, Legal and Social Implications (ELSI),中国人类基因组计划的主要目标和内容,南方中心 专家委员会,行政 业务 管理部,遗传学研究部,基因组测序部,基因功能研究部,生物信息学部,伦理、法律与社会问题研究部,南方中心 执行机构,南方中心 理事会
5、上海科学院,中国科学院上海分院 （中科院上海生命科学研究院） 上海复旦大学（上海医科大学） 上海交通大学（上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市肿瘤研究所） 第二军医大学 同济大学* 国家科技部中国生物工程开发中心 上海市科委（上海新药研发中心） 上海市浦东新区 上海张江高科技园区开发公司,组织架构： 联合、开放、互动的运行机制,上海市整合生命科学研究 的历史基础,上海市疾病与健康 基因组学重点实验室,重点实验室 学术委员会,人类疾病相关 基因组学研究,人类疾病相关 基因产物 结构与功能研究,系统生物医药 临床转换研发 （SBC）,基因组生物信息学 新技术创新整合,研究室（课题组）,实验室 主任
6、、副主任 联席会议,细胞与免疫学部,疾病或药物作用机,生物大分子靶标,(,),浦东： 张江国家药谷,上海生科院,植生生态所 国家基因 研究中心,生化细胞所 神经科学所 营养所 计算生物学所,蛋白组 中心,生物信息 技术中心,复旦大学,张江 高科技园 ( 浦东 ),生物技术孵化器 “500豪”,实验动物中心,上海 交通大学,药物所 (浦东),上海巴斯德 研究所,第二军医大学,健康研究所,国际人类表型组研究计划,复旦大学遗传与发育协同创新中心,上海交大系统生物医学协同创新中心,上海交大/瑞金医院转化医学中心,浦西： 以健康与疾病为核心 生命科学基础研究 临床医学转化研究,系统生物医学 （研究所）生
7、物信息中心大学,分析,实验,科学创新、转化研究 （大学） 研究所 技术中心,数据,“组学” 技术平台 （组学中心）,技术,技术创新 技术中心 R&D （企业）,临床、应用,比较进化基因组： 数据整合挖掘信息化,生物信息学 计算生物学：知识理论,功能基因组：功能机理,药物基因组 临床双向 疾病基因组 转化,基因组（表观基因组）技术：技术突破-技术平台,系统生物学,转化医学 循证医学,健康医学,临床病人,健康人群,4P医学,生命组学,实验生物学,计算科学,数学,动物,植物,微生物,Predictive,Preemptive,Personalized,（预测）,（干预）,（个体化）,Particip
8、atory,(参与),4P:,转化型 研究 新一代 样本库 数据与信息 系统生物学 技术,动物模型（比较医学）,药物资源,基因组学+系统合成生物学,系统生物学,生科院 及高校研究基础,临床医院 及社区样本基地,转化型医学研究,B2B2B,量态Quantitation Mass data (EB),动态 Dynamics High speed +Real time,状态 Status Complex+ Non-structural,真态 Realness Noise+Incomplete+ Biased+Anomaly,价态 Valence HighValue,六十而耳顺：生物大数据,生物学数据
9、： 内在结构 Pre-designed,生物学数据： 非标准+高噪声 标准化+QA,生物学数据： 整合、管理 交叉、共享,从系统生物医学到精准医学,安全保存，信息共享 技术创新，标准增值 尊重产权，高效利用,系统生物医学 研究体系 认识健康 (molecular & integrated physiology) 认识疾病 (molecular & integrated pathology) 转化医学 研究平台 Bench side Bedside Bench side 精准医学 研究目标 精准治疗 新型免疫治疗 肿瘤靶向治疗 预测指导干预,背景: 什么是精准医学?,精准医学概念：依据个体的差异
10、（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。 在现代的拓展与深入：应用大量生物学数据（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等）以及生物医学大数据计算分析技术（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。 当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。,国际动态：精准医学的短期目标（美国）,推进精准医学在癌症治疗上的应用,癌症肿瘤分子分型和靶向治疗,癌症个体化综合疗法：放化疗及免疫治疗,癌症预后、耐药、监测复发转移,肿瘤的风险预测及
11、早期诊断,Next-gen sequencing and the complexity of human tumors,J Clin Invest. 2015 Feb;125(2):462-8,Actionability Atlas,MTB：Molecular Tumor Board,Clinical Committee for Genomic Research,Standard of care Treatment,Blood tests： Circulating tumor cells or tumor DNA,分子诊断 分子分型 药物基因组,生物信息 系统生物学 肿瘤基因组,精准医疗 个体
12、医疗 分子分型 分子预后,循证医学 精准医学,肿瘤基因组 药物基因组 基因组诊断,Research Physician 转化医学,案例1：结直肠癌的个体化治疗,表达谱分析： 癌与癌旁 差别显著,病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结直肠癌肝转移。,药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）,适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。 表达谱芯片数据表明：癌组织TOP1表达2倍于癌旁 UGT1A1分型：TATA box“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。 测序数据表明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝基因型 结论：推测适用
13、伊立替康（化疗） 筛选出5组候选药物组合： 1.Irinotecan + Bevacizumab 2.Sorafenib + Bevacizumab 3.Erlotinib + Irinotecan 4.Irinotecan + Decitabine 5.5-FU + Cetuximab,后续的PDX的药物敏感性实验结果验证了伊立替康敏感。,病人的治疗情况,2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术 先进行化疗方案 基因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了伊立替康 CEA和CA19.9明显下降。 2014年8月底，手术切除肠上的病灶。 继续化疗。 2014年12月底，手术切除肝上病灶。 C
14、EA和CA19.9恢复到正常水平。,背景：为何现在推动精准医疗,基础研究积累和进步： 分子生物学 基因组学 生物信息学,社会转型： 社会传媒形成的联系 移动设备的广泛使用 人民参与研究意愿提升,转化医学研究精准医学：一个真正的社会工程 基因组研究分子群体遗传学人群队列研究 人类自身成为最好研究样本（人类基因组学） Of the people 转化医学研究与医保体系的结合： 人群参与研究（participatory=精准医学） By the people 人民：转化医学研究最终服务对象 （精准医疗=personalized） For the people 疾病防治的 关口前移：健康医学 重心下移
15、：建设和谐社会,如何将理念转变为实践 如何实现协同的设计 如何将科学、医学和社会文化发展相结合,分子和细胞生物学,基因组学与系统生物学,生命科学，物理科学和工程学会聚,美国麻省理工学院,第三次革命：生命科学，物理科学和工程学会聚Science（2011） 2014年5月，美国国家科学院发布报告会聚：促进生命科学、自然科学、工程等领域的跨学科整合,生命科学第三次革命会聚,不同学科之间不断会聚，学科界限开始模糊，学科会聚开始带来新的机遇和挑战,会聚不仅是跨学科间交叉， 而是融合,会聚生命科学革命，认识生命复杂体系,Life Science, Physical Science, Engineering and Beyond,科学意义和战略价值,会聚(Convergence) 生物体+ 生命能力 的提升 人类自身 能力 的提升,NBIC会聚： 提升人类 智力+体力 +整个人类 的行为,NBIC会聚：如果 认知科学家(Cogno)能够想到它， 纳米科学家(Nano)就能够制造它， 生物科学家(Bio)就能够使用它， 信息科学家(Info)就能够监视和控制它 会聚的真谛，是其颠覆性的意义所在。,合成生物学是一门崭新的交叉学科，是“会聚”研究范式的典型。 以往的学科交叉带来的进步，都是科技研究的进步，特别是研究“工具”的进步； “会聚”带来的，不仅仅是工具的进步，而是
