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1、质量决定胜负 原研药与仿制药在临床应用的差异,MAP number: L.CN.GM.10.2013.1211,概述 从研发角度分析原研药与仿制药的差异 从药理学角度分析原研药与仿制药的差异 从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异,目录,全球面临不合理使用抗菌药物问题,1.何礼贤，中华内科杂志.2009;48(5):353-355 2.李兰娟，肖永红. 中华临床感染病杂志.2012;5(4):197-200,抗菌药物不合理应用的原因是多方面的，推动抗菌药物合 理应用依然是一个世界性难题1 抗菌药物本身的特殊性2 抗菌药物应用的广泛性2,在抗菌药物管理严格而被誉为“买抗菌药物比买枪还难”的美国，
2、仍约有半数的抗菌药物使用属于不合理用药,合理用药需关注同类仿制药与原研药物使用 同为氟喹酮类，却不同命运,随着环丙沙星仿制药的上市， 仿制药大量使用，导致大肠埃希菌 耐药率上升趋势,大肠埃希菌的耐药率(%),环丙沙星的报销比例,报销,仿制药,时间(年),大肠埃希菌的耐药率(%),环丙沙星的报销比例,Jensen US,et al.J Antimicrob Chemother.2010;65:12861291. Surveys from the Belgian Scientific Institute for Public Health for S. pneumoniae from commun
3、ity isolates,1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究,累积百分比(%),1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高,最低抑菌浓度(MIC),原研药物莫西沙星近10年仍保持对肺炎链球菌抗菌活性几乎未改变 同为氟喹诺酮类药物的环丙沙星，由于其仿制品的广泛使用，显著增加致病菌的耐药性,原研药与仿制药究竟有何差异？,目录,概述 从研发角度分析原研药与仿制药的差异 从药理学角度分析原研药与仿制药的差异 从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异,原研药物的研发是系统工程,新药开发,JAMA .2002;287:2215.,1
4、0000活性化合物,250个进入临床前动物实验,5个进入临床研究,1个成为医药产品新药,历时 1015 年，花费约10-12亿美元,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场,研发角度,原研新药开发过程,原研药物的研发流程,研发角度,通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的活性药物,同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度，及由此带来的安全性等问题,以原研药物莫西沙星的制剂故事为例，阐述从辅料到活性成分的药物优化制剂道路,然而这就意味着药物的研发已经结束，可直接应用于临床？,原研药物需要
5、考虑相关制剂问题,研发角度,莫西沙星原研产品的故事,需要的剂量,首先：原研药莫西沙星制定优化莫西沙星配方制剂的目标,最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂,能实现缓慢和控制释放的要求 避免高浓度药物的治疗风险,最初为100mg，200mg水溶液制剂，后调整为400mg的水溶液制剂,最小化减少临床配置药物的过程,即用型配方，预混配方,允许合理的存储和时间,至少三年的稳定性,无菌、等渗性、基本没有致热源,注射用药物的标准质量属性,莫西沙星的目标需求,研发角度,初次尝试：莫西沙星0.9%NaCl溶液,莫西沙星第一个配方 1994年，100mg和200mg可溶于100m
6、l的0.9%的氯化钠溶液中 大多数国家(除美国外)，大剂量注射氯化钠优于5等渗葡萄糖(尤其是在治疗糖尿病患者中),1995年，我们决定开发葡萄糖溶媒制剂，尽管莫西沙星并不需要被存储在冷却的条件下,溶解度(mg/mL),目前观察到现象： 等离子效应：盐酸莫西沙星的溶解度在0.9NaCl溶液中显著下降，在冷藏的情况下会析出,研发角度,不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液,第二代制剂的问题 1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖 能更好地溶解于不含氯离子的制剂中, 三年根本原因的调查和后续调查,观察的结果： 5%葡萄糖溶液中颗粒的形成 不溶性微粒 患者安全风险因素,研发角度,遭遇瓶颈：莫西沙星
7、葡萄糖溶液稳定性不 佳，增加患者安全隐患,第二代制剂的问题 1.5m大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6m的粒子可以在健康者身上导致堵塞1 颗粒相关的突出风险是： 微循环障碍 血管阻塞 损伤各种器官2,3，特别是重病患者3,4 静脉炎,1.Lehr HA,et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(4): 514-20. 2.Puntis JW,et al.Arch Dis Child.1992;67(12):1475-7. 3.Turco SJ, et al. JAMA .1971; 217(1): 81-2. 4.Oie S, et al.Bio
8、l Pharm Bull .2005;28(12): 2268-70.,正常血流,血管堵塞,研发角度,遭遇瓶颈的原因：金属离子导致莫西沙星葡 萄糖溶液形成细颗粒,第二代制剂的问题相关质疑 1998-1999年: 葡萄糖制剂的安全性是潜在的临床挑战,金属离子浓度很难保证，多种因素导致沉淀(如杂质、金属离子、等张化剂) ， 有关产品的安全引起关注,观察的结果: 不同供应商及同一供应商不同批次的葡萄糖中金属离子含量存在差异 存在许多不同的金属离子的污染源：辅料、药物本身、设备以及包装材料,研发角度,最终方案：0.8%NaCl溶液替代 5%葡萄糖溶液,第二代制剂的问题 关注NaCl 等渗性,尽管其他等
9、渗制剂也被授予相关的专利，基于风险决定，0.8% NaCl 制剂被应用于市场,From Bayer Internal Report 30742: Moxifloxacin HCL IV - Drug Development Report (02/2001),观察的结果: 氯化钠浓度降低至0.8，400mg溶解于250mL，达到足够的溶解度,1998-1999年:葡萄糖制剂：严重的粒子问题引发的NaCl制剂研究,研发角度,最终方案的优点：莫西沙星0.8%氯化钠 有良好的稳定性,氯化钠配方,Data on file.,40条件下贮存,初始即存在较多的25m的亚可视颗粒，数量随着有机杂质含量的增加和
10、贮存时间的延长而增加,盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性,研发角度,盐酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在较多的亚可视颗粒*，且数量随着有机杂质含量的增加和贮存时间的延长而增加 盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性,*25m,Data on file.,40贮存条件下的葡萄糖配方,40贮存条件下的氯化钠配方,本研究的目的在于评价有机杂质的含量在不同配方中对于亚可视颗粒形成的影响,最终方案的优点：与葡萄糖配方相比， NaCl配方稳定性更佳,研发角度,莫西沙星的制剂研发的艰辛历程,对于制剂问题，药物研发公司进行了多种研发方法的探索 期间相关优化制剂的工作比预期更困难 为将糖尿病患者的治
11、疗风险最小化，氯化钠优于葡萄糖 分子特征导致了关于在存储条件对形成粒子问题的讨论 不溶性微粒的形成被认为难以控制，因此即使葡萄糖和其他糖类或糖醇被授予等渗专利，但从未推向市场 最终确定氯化钠溶剂的制剂被认为是对患者最安全的制剂选择,盐酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方,盐酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化钠配方(拜复乐),盐酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化钠配方,1994年,1995年,2001年,研发角度,原研药物优化制剂配方后的获益,溶解度 药物均一性 含量稳定性 安全性,与仿制药的制剂相比，原研药物优化制剂配方后带来的优势,研发角度,与原研药相比，仿制药的溶解度时间更长,原研药,仿制药A-H
12、,P0.001,P0.001,P0.001,以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8 5.94 s, 而仿制药的溶解时间为47.5 13.182.2 15.7s。约为原研药的24倍(P0.001),溶解时间(S),Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.,研发角度,与原研药相比，仿制药的颗粒均一性差,原研药物,仿制药A,仿制药B,仿制药C,仿制药F,仿制药H,仿制药G,仿制药D,仿制药E,电镜下(1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较,以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍
13、或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质,Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.,研发角度,Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal. 2007 Jul 27;44(3):743-54.,与原研药相比，仿制药的含量稳定性差,研发角度,2012年新申报的ANDA申请共2095个(按受理号计，不包括辅料)。已有批准文号20个以上的药品，仍有1272个申请，占2012年全年ANDA申报量的60.7%；已有批准文号10个以内的ANDA申请仅占其总申报量的20.6%。此数据显示，仿制药重复研发、重
14、复申报现象依然严重,原研药物高度的研发要求Vs. FDA降低对仿制药临床研究的要求，导致原研药物与仿制药的上市数量有极大差异,2012年已有批准文号的仿制药ANDA申请,*FDA批准新型创新抗菌药物.截止统计日期2011.2,新型抗菌药物数量(个)*,1983-87,1988-92,1993-97,1998-02,2003-07,时间(年),Brad Spellberg,Arch Intern Med. 2011 June 27; 171(12): 10801081,2008-11,目前学者希望：截止到2020年 研发10种新型抗菌药物？,研发要求不同，导致仿制药上市数量不同,研发角度,仿制药
15、生产商对研发的重视程度低,多数仿制药生产商，减少研究和开发费用，以减少人力成本来降低产品的价格。因此，它们几乎没有相关药物的原始数据,Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.,研发角度,Hellerstein JK.Rand J Econ. 1998 Spring;29(1):108-36.,仿制药物上市的持续壁垒 1984年之前，仿制药物的管理也较为严格。任何公司希望能得到专利到期药物的上市权利，需经FDA批准进行与原研药物相同的药理和临床研究,美国颁发的Waxman-Hatch法案降低FDA对仿制药物临床研究的要求
16、1984年，美国颁发的Waxman-Hatch法案对仿制药物的研究要求主要包括药物成分、规格、包装、说明书、保质期的内容,1984年，FDA降低仿制药物研发要求,研发角度,我国新版GMP认证,2011年3月1日开始实施的新版GMP与国际标准接轨，与98年版GMP相比，新版GMP对制药企业在无菌药品部分、人员条件与要求、生产工艺的质量标准控制以及制药工业验证技术等方面，有了更为严格的要求 新版GMP中改动最大的部分是无菌药品附录，其对于制剂生产企业的影响是非常巨大的。无菌药品附录的要求，将会促成国内制剂企业的整合不能够在2013年12月底之前完成认证的企业将被淘汰、兼并。 无菌药品附录对药品的无菌生产环境、无菌生产设备等方面，有了诸多具体的要求，所涉及的主要产品包括冻干粉针、生物制品、无菌粉针、部分小容量注射剂等。整体来看，无菌药品附录的要求主
