《仿制药高端制剂国际化的研发策略--中山大学吴传斌课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药高端制剂国际化的研发策略--中山大学吴传斌课件（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物制剂的创新与国际化,2010.10.30,仿制药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授,中山大学药学院,2010.7.26,n,n,n,非专利药物国际市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。 仿制药制剂占所有处方药的69。,美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元， 占全球非专利药物市场的42%。直到2011年， 非专利药物在美国均将以两位数增长。,由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。,对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药）， 从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享 有六个月的独家销售权。,n,n,n,n,药物制剂国际化现
2、状,目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制 剂所占比重非常低,国内研发的创新制剂未获得国际认可,国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场 竞争,国际化创新制剂的研究和开发的意义,u,u,u,新药开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行 人体临床试验，而仅有一种可以被批准,开发化合物新药平均花费八亿美元,发现和开发一种新药耗时 12-15 年,制剂的创新,u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著,提高，化合物新药开发相对放缓,u 药物研发已进入制剂创新时代,u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,创新制剂新药和化合物新药,分类 过程 时间 (年) 花费(百万美元) 成功率,C
3、RS (创新制剂新药) 生物等效 / 临床 2 8 2 30 中/高,NCE (化合物新药) 临床 10 12 350 低 (万分之一),欧美创新制剂,分类 试验 花费 (百万美元) 时间 (年)*,NDA (创新制剂) 临床 20 - 30 5 8,ANDA (仿创制剂) 生物等效性 2 5 2 3,* 不包括申请批准所用的时间,成功国际药业公司,公司 Andrx (ADRX) IVAX (IVX) IMPAX (IPXL) Watson (WPI),创办人 Dr. Chih-Ming Chen Dr. Charles Hsiao Dr. Charles Hsiao Dr. Allen Ch
4、ao,首期投资 (万美元） 200-300 300-400 100-200 300-500,上市 时间 4年 (92-96) 4年 (87-91) 4年 (95-99) 7年 (84-91),超亿美元 资产时间 8年 50亿 6年 40亿 8年 15亿 9年 30亿,制剂市场分析,国际市场竞争力,国际高端制剂,国际主流市场的低端制剂,国际非主流市场制剂,国内高端制剂 国内普通制剂,失去专利保护药物的创新制剂,过去五年内：,u 近70种超过10亿美元销售额的原料药,失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来 巨大市场,u 占现有市场上药物的40%左右,u 对失去专利保护的化学原料药,利用新,制剂技术开
5、发仿创制剂新药,n,n,n,高端药物制剂国际化机遇,全球的仿制药市场快速增长,国内新药研发政策环境日趋良好,企业自身国际化条件逐渐成熟,1,2,3,4,政策环境机遇,新药创制重大专项推动药物研发国际化,国际合作机制的建立，为制剂产品走向 世界创造良好环境,政府在保护知识产权上的积极措施,中小制药企业开拓国际市场的支持,药企自身国际化条件 跨国制药公司,企业获取欧 美医药企业 OEM定单及 CRO机会越来 越多 研发创新和cGMP质 量规范的推行, 缩 小与世界制药先进 水平的差距,自身优势,来华设立研发 中心或扩大研 发投资,培养了 大批优秀人才 政府与企业对药 业的投资加大,制剂国际化外部优
6、势 中国药企的国际竞争力,国际资 源优化 整合,未来几年 内欧美市 场将有所 增长,重磅专 利药的 过期,国际化 分工协 作CRO市 场形成,国际资 本青睐 中国 药业,制剂产品国际化的挑战 资金短缺，制剂研发需要强大资金做 后盾,国际化 的挑战,管理软件不足，不能达到国际注册 要求的数据和cGMP条件 国外制药企业的涉足 关键的国际制剂人才团队缺乏,制剂产品国际化的策略,开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂,兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的,研发,立足国内市场，加强国际合作,参与国际,竞争,建立良好的机制以培养和使用具有跨国管,理经验的高素质综合性人才,高端制剂产品,研发的八大策略,高端制
7、剂产品研发,(一) 开发高端制剂产品 替代普通制剂产品，延 长产品的生命周期，增 强国际市场竞争力,开发高端制剂产品,u在专利期满前2-4年进行开发,u使用释药技术，提高疗效，减少不良,反应，增加新适应症 u延长产品的生命周期,u选择理想的开发合作伙伴，以维持专,利到期后的市场份额,普通制剂和高端制剂 销售比例的转换,产品 Effexor Effexor XR Lodine Lodine XL Tegretol Tegretol XR Voltaren Voltaren XR 平均一天两次 平均一天一次,6个月 68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%,1
8、年 43% 57% 42% 58% 76% 24% 34% 66% 49% 51%,2 年 23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%,缓,控,释,制,剂,缓控释制剂的研发,研究周期较短，成功率较高,经济风险小，投资回报率高,技术含量高，便于市场宣传,开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的 最重要途径之一,高端制剂产品研发,(二) 掌握创新制剂技术平 台，实现产品升级换代 ，将高端制剂产品打入 国际主流市场,IDPCT微丸压片新技术平台 IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCC co
9、re,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets +,Coated pellets,Excipients,Tablets,n,n,n,微丸片,特点：兼具微丸和片剂的优点,遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单 元制剂的特点:, 避免局部药物浓度过高，减少刺激, 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药,行为的改变,剂量上可以像片剂一样进行精确分割,n,IDPCT技术平台的应用,咀嚼不便，长期用药的病人 n 儿童每日一次的缓释片剂 n 老年痴呆患者的用药 n 替代缓控释型混悬剂,n 开发
10、具有知识产权的新制剂,n,n,n,盐酸多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素 迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特 点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶 解，因此无上消化道刺激症状,由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制,该产品年销售总额高达亿美元,释放度（%）,盐酸调释微丸片研究 试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液， 50rpm，转篮 120 100 80,60 40 20 0,参比制剂 02,01 03,0,20,40,60 时间（分）,80,100,120,微丸片制剂生物等效性试验,AUC0-t,AUC0
11、-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%Geometric C.,86.47% 86.16% to to 103.41% 104.22%,87.76% to 97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制剂产品研发,（三）研发有一定技术 壁垒和专利保护的制剂 ，拥有自主知识产权， 实现高端制剂产品国际 化,质子泵抑制剂的挑战,超过100个专利,化学稳定性,对潮湿敏感,对高温敏感,双重肠溶衣片设计,包衣薄膜,片芯,压制后的肠溶包衣材料,人体生物等效性研究结果(n=39),Title,% Ratio,90% CI
12、Log,Least Squares Mean Test Reference,AUCT Cmax Tmax,93.6 98.8 -,83.1 - 105 87.5 - 114 -,667 439 3.64,699 446 3.71,高端制剂产品研发,（四）利用创新制 剂关键技术解决制 剂产业的质量问题 ，创制安全稳定的 制剂产品,茶碱释放度,n,水性薄膜包衣的老化 100 Initial 1 hr at 40 C,80 60 40 20 0,3 hrs at 40 C 9 hrs at 40 C 24 hrs at 40 C 48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time
13、 (hr) Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003,凝聚和粘联,高温操作 高含量的增塑剂,潜在问题: 药物释放不稳定,传统的抗粘联方法 不可溶解的助流剂: Talc,传统的抗 粘联方法,单硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外层包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40% 布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度 100 80 60,40 20,Initial 1 months 3 months 5 months 12 months,0,0,2,4,6,8,1
14、0,12,Time (hr) Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001,9,混合高聚物的包衣处方组成 Formulation Example: Eudragit RS30D/L100-55,成分 Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc,含量 (g) 90 6.3 18.0,茶碱微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包 衣的茶碱微丸的释放度 100 80 Initial,60,2
15、 hrs at 60 C,6 hrs at 60 C 24 hrs at 60 C 3 days at 60 C 7 days at 60 C 20 0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制剂产品研发,(五) 学习印度制剂,企业， 利用自身API 成本低的优势，快速 抢占国际制剂市场。,中印制剂国际化比较,u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册,的ANDA申请将会达到150-200个,u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，,在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中 国在美国市场上的药品为0,u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检,查,u中国制
16、药业落后印度至少10年。,国内原料药优势,u2008年，中国原料药出口总额达到175.8,亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出 口总额的36%,u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA,登记的原料药DMF文件数量已有472个,u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定,基础,高端制剂产品研发,（六）利用创新制 剂技术解决制剂瓶 颈问题，促进高端 制剂产品产业化,高端制剂长效注射微球制剂,u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流,u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少,给药次数, 降低药物毒副作用,u 年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射 微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司 投入大量研发经费开发长效微球制剂,长效微球产业技术瓶颈 l 目前微球制备技术: 相界面分离法 乳化液中干燥法 l 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性,目前制
