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1、,晚期NSCLC维持治疗的研究进展,既往NSCLC治疗的模式,由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期 ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1,1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053,一线治疗使相当患者在进展后无法接受其他治疗,1J Clin Oncol 2002;20:133543; 2J Clin Oncol 2003;21:293339; 3Lung Cancer 2006;52:15563; 4Br J Cancer 2006;95:96673; 5J Thoracic On
2、col 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:523339; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:354351; 10J Clin Oncol 2009;27:59198,近期研究显示，约50%的患者一线治疗进展后 不接受二线治疗,既往“观察并等候”策略的局限性,Stinchcombe TE, et al. J Thorac
3、ic Oncol 2009;4:243-250.,维持治疗的目的,一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的： 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间 增加后续治疗机会？,诊断,一线治疗 含铂两药化疗 (46周期),CR/PR/SD,晚期NSCLC的一线化疗,基于组织学类型的一线标准含铂方案1 用于非鳞癌的以培美曲塞为基础的方案2,3 用于鳞癌的以吉西他滨或紫衫类为基础的方案1-3 贝伐珠单抗或西妥西单抗可与一线化疗方案联合 临床研究表明一线化疗6个周期疗效并不优于4个周期 4,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 2. Sca
4、gliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. 3. Scagliotti GV, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 4. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1335-1343.,晚期NSCLC的维持治疗,对于一线治疗后疾病得以控制的患者，可以选择维持治疗，但是目前尚未有明确的标准方案 目的是延长疾病缓解或稳定的时间 由此延长PFS和OS 维持治疗的类型 原药维持 换药维持,维持治疗的早期探索 一线治疗最佳持续时间的探讨,4-6周期联合化疗后继续延长治
5、疗，未显著改善生存却导致毒性累积,晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,三代化疗药物的单药维持治疗,Belani CP,et al. J Clin Oncol 209; 21:29332939. Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.,* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65,紫杉醇、长春瑞滨未显著改善PFS、OS，且毒性有所增加,维持治疗的药物,细胞毒药物 多西他赛 培美曲塞 吉西他滨 单抗 贝伐珠单抗 西妥昔单抗,EGFR TKIs 厄洛替尼 吉非替尼,两药
6、维持 培美曲塞+贝伐珠单抗,多西他赛单药维持治疗：早二线vs晚二线,主要终点: 自随机始的OS 次要终点: PFS, ORR, 安全性, QoL,延迟组多西他赛* (n = 156),Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,*首次发现进展时开始,多西他赛单药维持:显著延长 PFS,mPFS （延迟组 vs 立即组: 2.7m vs 5.7 m (P = .0001)）,Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,延迟组 立即组,Probability of PFS,1.0,0.8,0
7、.6,0.4,0.2,0,48,0,12,24,27,30,33,36,39,42,45,Mos,Patients at Risk, n 延迟组 156 59 28 18 13 6 1 立即组 153 106 72 42 26 5 2,3,6,9,15,18,21,多西他赛单药维持:未显著延长OS,中位 OS （延迟组 vs 立即组: 9.7 m vs 12.3 m(P = .0853)） 1年生存率（延迟组 vs 立即组: 43.5% vs 51.1%）,Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,延迟组 立即组,Probability
8、of OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,60,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,Mos,Patients at Risk, n 立即组 156 109 65 42 21 6 2 延迟组 153 119 73 49 28 13 2,JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗,研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,使用下列1种方案诱导化疗4周期后达CR、PR、SD者 吉西他滨+铂类 紫杉醇+铂类 多西他赛+铂类,2:1比例随机化,*两组患者均接受VB12、叶酸和地塞米松预处理,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699):
9、 1432-40,随机化因素 性别 PS评分 分期（B/） 诱导化疗后最佳疗效 非铂类诱导化疗药物 脑转移,JMEN研究结果：培美曲塞显著延长PFS,24% censored,HR=0.502 (95% CI: 0.420.61) p 0.00001,Time (months),Progression-free probability,Pemetrexed: 4.3 mos,Placebo: 2.6 mos,1.0,65%,中位PFS显著提高,50%,死亡风险显著下降,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,培美曲
10、塞维持显著延长非鳞癌的 PFS,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,JMEN研究结果：培美曲塞显著延长OS,Pemetrexed: 13.0 mos,Placebo: 10.2 mos,Time (months),Survival probability,HR=0.798 (95% CI: 0.631.01) p = 0.060,55% censored,中位OS延长2.8个月,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,培美曲塞维持显著延长非鳞癌的 OS,Pe
11、metrexed 15.5 mos,Pemetrexed 9.9 mos,Placebo 10.3 mos,Placebo 10.8 mos,非鳞癌 (n = 481),鳞癌 (n = 182),HR: 0.70 (95% CI: 0.56-0.88; P = .002),HR: 1.07 (95% CI: 0.77-1.50; P =.678),Survival Probability,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,Mos,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,9,15,21,27,48,33,39,6,12,18
12、,24,30,36,45,42,Mos,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,9,15,21,27,48,33,39,6,12,18,24,30,36,45,42,3,吉西他滨维持 1250 mg/m2 Days 1, 8 Q3W +BSC (n = 138),BSC (n = 68),stage IIIB/IV 吉西他滨化疗4周期 CR / PR / SD,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.,吉西他滨同药维持治疗晚期NSCLC,主要终点:中位TTP,PFS from the date of starting first
13、-line chemotherapy: P .001,PFS from the date of randomization to maintenance: P .001,吉西他滨维持显著延长PFS,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.,吉西他滨同药维持试验汇总,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163. Belani CP, et al. ASCO 2010. Abstract 7506. Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.,*C
14、omparison of gemcitabine to observation. Comparison of erlotinib to observation.,PARAMOUNT：培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的III期研究,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、III期研究,两组同时补充叶酸、维生素B12,主要终点：无进展生存期 (PFS) 次要终点：OS、ORR、患者自述结果(EQ5D)、不良事件等,Paz-Ares LG. et al. 2011 WCLC Abstract O01.05.,PARAMOUNT：患者特征,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*违反研究方案,PARAMOUNT：疾病特征,*肺癌分期系统版本；违反研究方案,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*每组各有2例患者参与随机但未接受治疗,PARAMOUNT：给药情况,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,
