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1、NIR制药行业应用,杨辉华 清华大学中药现代化研究中心 2019/4/19,西药,成分：原料药、辅料 有效成分明确、成分数量较少 作用机理较明确 剂型较少 生产工艺较简单 常量分析,西药制药工艺,合成 混合 压片 包衣 干燥 ,中药,传统中药 剂型种类多： 丸、散、膏、丹 成分太复杂： 每一味中药成百上千种成分，复方，大复方。 但主要、指标成分较少。 药理不明晰： 有效成分、作用机理多不明确 来源差异大： 中药材有动、植、矿、金等来源； 植物药具多，但又有根茎叶花果实种子等不同药用部位； 不同产地（地块）、不同年限、不同采收季节药材品质不同。 工艺较落后：传统的煎煮、浓缩。 控制手段少：温度、
2、压力、液位、流量、密度、时间、pH 生产规范差：目前以手工操作为主，自动化程度低，人为因素影响较大。 质量标准低：含量检测项很少；没有规定上下限。 微量分析、甚至痕量分析,现代中药 创制新剂型： 颗粒剂、注射剂、纳米、脂质体、缓控释等 成分简化： 去除无效成分，保留有效成分 药理明晰 减少药材、原料差异 通过提取物入药 采用先进工艺：先进的提取、精制、浓缩、干燥等工艺 实时在线质量分析与智能控制： 实时在线分析中药质量的变化，根据质量实施控制 规范生产：实行全自动化操作，减少人为因素，实施企业信息化改造，建立信息化企业 提高质量标准：增设含量检测项；规定上下限,中药制药工艺,炮制 提取（多种提
3、取方式） 浓缩 精制（醇沉、水沉、柱层析） 混合、造粒 压片、包衣 干燥（多种干燥方式） 制剂 ,天然产物加工,通常都有提取、纯化工艺。 银杏提取物 罗汉果提取物（罗汉果苷） 可乐 桅子提取物 黄芩提取物 黄芪提取物 ,药用保健品,如药酒 中国劲酒：2006年产值12亿元。 关键生产工艺：中药提取、精制、浓缩等。 理念：”按制药的标准来做保健品”,同仁堂：国公酒。 关键生产工艺：中药提取。,制药行业监管,中国SFDA： State Food and Drug Administration 美国FDA: Food and Drug Administration USP: United State
4、s Pharmacopoeia EP: European Pharmacopoeia EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products TGA: Australian Therapeutic Goods Administration,药品质量控制系统工程,GAP/GACP GLP GMP GSP,GMP vs. cGMP,SFDA: GMP(药品生产质量管理规范),FDA: cGMP (current Good Manufacture Practices )，动态药品生产质量管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必
5、须验证。,药品生产质量控制认证,中药生产过程质量控制趋势: 将在线分析技术、过程分析技术（PAT） 引入中药生产过程质量控制，逐步达到cGMP的要求。,中药生产过程质量控制现状: 沿用传统过程控制方法，基于过程参数（温度、压力、流量、时间）进行控制,NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing,智能的三重含义,基于中药内在质量、 效益最优的控制,中药指纹图谱质量控制方法,中药生产全面质量控制：原料、半成品、成品 对中药生产工艺进行监控,指纹图谱质量控制已获得国际广泛认可：美国FDA、英国草药典、印度草药典、
6、德国药用植物学会,NIR技术在制药领域中的应用,在线近红外光谱仪与工厂DCS（集中控制系统）、APC（先进控制系统）进行无缝集成，配合化学计量学软件，特别适合于制药行业在线质量分析和过程控制 西药生产的合成、分离纯化、发酵、混合、造粒和包衣等工艺过程以及包装线的半成品在线质量监测 中药的提取、浓缩、干燥、混合、柱层析等工艺过程。,合成、发酵过程： 可用于化学合成、生物发酵的过程监测、终点判断。,混合过程： 一般通过漫反射方式采集光谱，实时检测固体粉末的混合均匀度，保证每一批混合物都符合均匀度要求，同时可对药物成分进行含量测定。与传统方法相比，能够更加全面和及时地反映混合均匀度变化，实现对混合均
7、匀度的在线、精准控制。传统人工分析方法操作复杂，需要较长的检测时间和较高的检测费用，不能实时在线反映混合过程中的变化趋势。,造粒和包衣过程： 实时在线检测水分、溶剂含量、颗粒度、包衣厚度等指标。,中药（天然产物）提取过程： 实时在线检测中药（天然产物）提取过程中有效成分的溶出趋势，实现对中药复杂化学成分群的实时、在线、无损的检测，判断提取过程终点。可适用于中药的水煎煮提取、有机溶剂回流提取、有机溶剂渗漉提取。,浓缩/减压浓缩过程： 实时在线检测水分（溶剂）及目标成分含量、相对密度等，控制浓缩过程终点。,干燥过程： 实时在线检测水分含量，对干燥过程进行反馈控制。,柱层析过程： 实时在线监测流出液
8、的成分及其含量变化情况，准确判断并控制流出液收集的起点和终点，保证质量、提高得率。,分离纯化： 不仅中药，西药因为合成产品的得率问题，也往往需要进一步分离纯化，经常用到柱层析。,包装线半成品的在线质量监测： 例如片剂的铝塑包装，如果一片有问题（如破损、不完整、表面有污点、有裂缝等），则整板都报废或返工，因此，在半成品在包装线上需进行在线检测。 另外，对于液体产品，灌封包装线也应当有近红外在线监测。目前，酒厂都有应用，小针剂、口服液等都需应用。,成品的快速检测： 可实现所有个体的在线检测（如鉴别、表面完整度、均匀度、光洁度、水份检查等），较通常的事后抽样检查，可提高成品的合格率。,西药NIR的应
9、用举例,原料鉴定 生产过程分析与控制 产品分析,中药的NIR应用举例,中药柱层析 中药提取 中药药粉混合,定性分析,原、辅料鉴别 包装材料鉴别 中药材产地、真伪、品质鉴别 ,目标： 1）柱层析生产过程全自动控制：溶剂混配，上样，洗脱，柱再生 2）在线质量分析：在线监测柱层析过程流出液的成分含量、品质 3）智能控制：收集品质合格的流出液，效益最大化,柱层析过程自动控制、智能控制,基于工控机（上位机）和PLC（下位机）的柱层析生产过程自动控制系统。 输入：流量计，液位计，阀门位置，NIR在线光谱仪质量分析数据 输出：泵的启停、阀的开关。 控制量：需要收集的流出液的质量。,中药提取过程近红外在线质量
10、分析 与智能控制系统,吉林敖东,中药药粉混合均匀性近红外在线检测系统,近红外光谱仪通过电池供电 近红外光谱仪通过无线方式传送数据 适合于初混、制粒后终混 实时监测混合均匀度,中药生产过程在线质量分析与智能控制系统,一个系统 中药生产过程在线质量分析与智能控制系统 二个结合 将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合 在线质量分析与智能控制结合,三个关键 NIR/HPLC关联模型 自动控制 智能控制 四个效果 消除废品，保证品质 提高得率，节省资源 降低能耗，节约能源 减少污染，保护环境,NIR在线光谱仪应用中的技术问题,取样方式：在线、侧线等取样方式 检测方法：透射、透反射、漫反射等 检测部件：各式光纤探头、流通池 预处理： 过滤、脱气、恒温、稳流、抓样等 防爆： NIR在线检测仪及配套设备采用防爆技术 系统集成与优化： (1) 与中药的质量控制要求接轨； (2) 与自控系统集成； (3) 基于质量控制方式的生产过程优化。,NIR主要厂商在制药行业的 应用分析,Bruker：流动检测车（中检所）； 微生物发酵， Thermo Fisher：天士力、正大青春宝； Brimrose： 承德颈复康药业； 美国，较多的西药混合均匀度在线检测装置 FOSS：,谢谢！,
