作用于血液与造血系统的药物课件

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1、作用于血液及造血系统的药物 (Drugs affecting the blood and its composition),凝血系统,纤维蛋白溶解系统,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,血栓栓塞性疾病,抗凝血药,溶栓药,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,出 血,促凝血药,抗纤维蛋白溶解药,IX,X,Xa,XIIa,XIa,IXa,IIXX,IIXX,凝血酶原,凝血酶,凝血过程示意图,纤维蛋白原,纤维蛋白(单体),纤维蛋白(交联),XII,XI,内原性激活,外原性激活,抗凝血药 anticoagulants 是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。,肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物。由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛

2、酸双糖单位交替组成的粘多糖硫酸酯，其中硫酸根占40%，带大量阴电荷，呈强酸性。,肝素 Heparin,化学结构,H2COSO3-,NHCOCH3,COO-,N-乙酰葡糖胺,OH,NHSO3-,O,O,O,OH,O,O,H2COSO3-,OSO3-,O,葡萄糖醛酸,药用肝素从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或牛肺中提取,分子量,300030000，平均15000,来源,pharmacokinetics,口服不吸收，必须注射，皮下注射吸收不规则，肌注易致局部血肿,故常静脉注射。不通过胎盘，不进入乳汁。 注射后大部分与血浆蛋白结合，分布容积较小。,主要在肝脏为肝素酶分解,代谢产物和部分原形药物经肾排泄。半衰

3、期约为1.5小时,并与剂量有关。肝、肾疾病者，半衰期,药理作用,作用快、强、短，静注后抗凝作用立即发生，10分钟内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均延长，维持34小时。 体内、外均抗凝。,1.抗凝作用,作用机制,促进抗凝血酶（AT）对多种凝血因子（凝血酶，a, a, a, a）的灭活。抑制血小板聚集,抗凝血酶（AT） AT是肝细胞和血管内皮细胞分泌的蛋白酶抑制剂，其精氨酸部位能与凝血因子活性部位丝氨酸结合，而抑制它们的活性，如a、凝血酶、a、, a、 a以及纤溶酶等丝氨酸蛋白酶均有抑制作用。,AT对因子a的亲和力强于凝血酶70倍。 肝素能与AT中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露

4、出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）。,肝 素,AT,凝血酶,肝素、 AT、凝血酶在血液中呈游离状态,肝素与AT结合引起AT构象改变，大大增强了AT与凝血酶的结合,形成肝素-AT -凝血酶复合物，凝血酶失活,肝素从肝素-AT -凝血酶复合物中解离，游离肝素再与AT结合继续发挥作用,2. 抗动粥作用 降血脂作用 小剂量肝素能促使附着毛细血管壁上脂蛋白脂酶和肝脂肪酶释放，使血液中甘油三酯分解 ，使乳糜微粒和VLDL分解代谢加速，HDL ，游离脂肪酸 。,保护血管内皮细胞 抑制血小板的粘附聚集 抗血管平滑肌增生作用 3.其它作用 抗炎作用 抑制炎症介质

5、活性和炎症细胞活动。,临床应用,1.防治血栓栓塞性疾病 2.缺血性心脏病 3.弥散性血管内凝血（DIC）早期 4.体外抗凝,防止血栓的形成和扩大,2.缺血性心脏病,不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后（PTCA)。,如深静脉血栓、肺梗塞、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等。,不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris,UAP),是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死的临床状态。,病理 血栓形成，血小板聚集,治疗 抗凝、溶栓,肝素缓解UAP的有效率为92%，明显缩短心绞痛的发作时间，心电图得到改善，逆转UAP病人的高凝状态，改善心肌缺血，增强心功能。,3. 弥散性血管

6、内凝血（DIC） 早期（高凝期），防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗，以防继发性出血。 4.体外抗凝 如心血管手术、心导管检查，体外循环、血液透析等。,自发性出血 发生率约10%，任何部位均可发生，如泌尿道、胃肠道、各种粘膜、关节积血、伤口甚至颅内出血等。需密切观察出血的症状和体征。 过量出血用硫酸鱼精蛋白解救。,不良反应,硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate) 是肝素拮抗药，分子中含大量精氨酸，带强碱性，能与强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力，用于治疗肝素过量引起出血。,禁忌证,有出血倾向、肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、手术后等患者。,中度 常见,血小板聚

7、集所致。 重度 少见,形成抗血小板抗体，应停药，改用口服抗凝药。 治疗前及治疗过程中经常检查血小板计数。,2.血小板减少症,3. 长期应用可致骨质疏松，产生自发性骨折、短暂脱发和过敏反应等。,1.与碱性药配伍禁忌 如抗组胺药、奎尼丁、氯丙嗪、庆大霉素、头孢菌素等。 2.与抗血小板药合用,出血危险 如阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫等。,药物相互作用,（low molecular weight heparin,LMWH ）由普通肝素或非极分化肝素（unfractionated heparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断。,低分子肝素,低分子量肝素 LMWHs,抗凝血因子a活性/抗凝血酶a

8、,肝素,LMWHs,1,1.54.0,抗栓抗凝,qd,安全,香豆素类 (口服抗凝血药) 双香豆素(dicoumarol) 华法林(warfarin) 醋硝香豆素(acenocoumarol),口服有效 体内抗凝，体外无效 作用缓慢、持久 竞争性拮抗维生素K依赖的凝血因子（、）的合成,临床应用、不良反应、禁忌证同肝素 过量用维生素K解救 根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量,1.药物相互作用 作用 维生素K缺乏、广谱抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水杨酸盐、西米替丁等。,作用 巴比妥类、利福平、灰黄霉素、避孕药等,纤维蛋白溶解药 fibrinolytic drugs 激活纤溶酶而促进纤溶，也称

9、溶拴药，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。需早期用药。对形成已久并已机化的血栓难发挥作用。,纤溶酶原,氨甲苯酸氨甲环酸,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,链激酶,尿激酶,t-PA,链激酶 streptokinase 是 C组溶血性链球菌产生的蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成 SK纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,治疗急性血栓栓塞性疾病。可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效。但须早期用药，血栓形成不超过6h疗效最佳。,不良反应及防治措施 出血 皮肤粘膜、血尿、 呕血、咯血。 特效解毒药氨甲环酸。 识别高危病人,活动性出血三个月

10、内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压等禁用。,过敏反应 SK有抗原性，可引起过敏，表现皮疹、药热，可给予抗过敏药。,尿激酶 urokinase， UK 自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原变成纤溶酶。临床应用同 SK，对脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于 SK过敏或耐受者。,组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 由DNA重组技术制备。对血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍，对血栓部位有选择性。静滴用于急性心梗。,促凝血药 维生素 K Vitamin K 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。维生素 K缺乏，这些因子

11、停留于无活性的前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,临床应用 维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、新生儿出血、香豆类、水杨酸钠、长期应用广谱抗生素等所致出血。,2.抗纤维蛋白溶解剂（antifibrinolytic agents) 氨甲环酸(tranexamic acid) 竞争性对抗纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，避免纤维蛋白溶解达止血。,用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。 用量过大可致血栓形成、诱发心肌梗塞。,抗贫血药 铁剂 硫酸亚铁 枸橼酸铁铵 右旋糖酐铁,口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上

12、段吸收。肉类食物中的铁吸收最佳。,治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。口服铁剂一周，血液中网织红细胞即可上升，1014天达高峰，24周后血红蛋白明显增加。但达正常值常需 l3月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药23月,硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅用于少数严重贫血而又不能口服者。,1.药物相互作用 铁吸收 胃酸、维生素 C、食物中果糖、半胱氨酸。,铁吸收 胃酸缺乏、食物中高磷、高钙、鞣酸，四环素。,胃肠道刺激性 可引起恶心、腹痛、腹泻。小量开始并饭后服用可以减轻。 便秘 因铁与肠腔中硫化氢结合，减

13、少了硫化氢对肠壁的刺激作用。,急性中毒 表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。,急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,叶酸类 叶酸在体内被还原和甲基化为具有活性的甲基四氢叶酸。进入细胞后作为甲基供体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸。,四氢叶酸能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括嘌呤核苷酸的从头合成 ；尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)；,促进某些氨基酸的互变。叶酸缺乏时，dTMP合成受阻，导致 DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。出现巨幼红细胞

14、性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。,用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血，与维生素 B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用,甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素 B12缺乏所致“恶性贫血“,大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素 B12 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织踺鞘完整所必需，体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。,1同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸，甲基是维生素B12从5甲基四氢叶酸得来，然后转给同型半胱氨酸，5甲基四氢叶酸则转变成四氢

15、叶酸，促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。,2.甲基丙二酰辅酶 A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5脱氧腺苷 B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶 A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。,维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,吸收后有90贮存于肝。正常人每天需要维生素B121g，每天从食物中提供23 g，即可满足需要。由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12也不易造成缺乏。,主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。,红细胞生成素erythropoietin 由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，可基因工程合成。能刺激红系干细胞生成，促进成红细胞成熟使网织细胞从骨髓中释出。,用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。,促进白细胞增生药 1.粒细胞集落刺激因子 血管内皮细胞、单核和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。,临床用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨髓移植。对再生障碍性贫血、骨髓再生不良也有效。可升高中性粒细胞，减少感染发生率。,患